海藻变身智能抗癌机器人
膀胱癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中非肌层浸润性膀胱癌约占75%。目前，经尿道膀胱肿瘤切除术联合术后膀胱内药物灌注是标准治疗方案。然而，传统腔内给药面临多重困境：尿路上皮黏液层和肿瘤细胞外基质严重阻碍药物渗透，病灶选择性差，以及排尿过程中药物快速流失，导致药物在肿瘤部位的滞留和蓄积极其有限。尽管已有电场辅助给药、载药纳米粒子和原位水凝胶等策略尝试突破这些瓶颈，但始终难以同时实现主动靶向、高效屏障穿透和可控局部释放。
针对上述挑战，厦门大学鄢晓晖副教授、哈尔滨工业大学马星教授、香港大学唐晋尧教授和爱丁堡大学周琦博士合作开发了一种名为“algebot”的机器智能多模态藻类磁控机器人系统，以硅藻Coscinodiscus granii为天然模板，构建了具有分级纳米多孔结构的载药磁性微机器人（图1）。该平台通过深度学习驱动的图像反馈实现自主导航，利用磁性赋予的多模态控制实现可重构集群运动，并借助流体调控的对流扩散实现按需治疗递送。在小鼠膀胱肿瘤模型中，该系统将药物渗透率提升超过10倍，一周治疗后肿瘤负荷降至传统灌注疗法的3%以下，且未引起系统性毒性。相关论文以“Machine-intelligent multimodal algebot for intracavitary chemotherapy”为题，发表在Nature Nanotechnology上。
研究团队选择羽纹纲硅藻C. granii作为生物模板，其天然形成的分级多孔硅质壳为药物封装和可控释放提供了理想结构。通过酸处理去除细胞内基质、静电吸附四氧化三铁纳米颗粒（粒径约10-30 nm）进行磁性功能化、以及多巴胺聚合形成密封涂层，成功制备了载药磁性硅藻机器人（DMCG）。扫描电镜清晰地展示了从开放纳米孔到部分封闭再到完全密封的孔结构演变过程，能谱分析和X射线衍射验证了二氧化硅骨架、磁性组分和聚合物涂层的成功整合。该机器人表现出超顺磁性特征，饱和磁化强度为32.3 emu/g，阿霉素载药效率高达27.95%。
图1 | 概念验证 载药磁性C. granii微机器人用于腔内癌症治疗的靶向递送、选择性释放和超快渗透化疗药物。顶部：应用机器智能多模态微机器人进行主动导航和靶向药物递送，实现高效腔内化疗的工作流程。底部左侧：DMGC的化学组成、磁控、体内导航和局部治疗的示意图。底部右侧：包封在DMGC分级微纳结构壳内的药物分子的对流传导释放及其向恶性肿瘤的增强渗透。
研究团队建立可编程旋转磁场框架，实现DMCG在旋转、自旋、滚动和翻滚四种运动模式间的灵活切换（图2a）。在去离子水、人工尿液、胎牛血清和模拟黏液中，DMCG的角速度（旋转模式下最高达4.8转/秒）和线速度（滚动模式下最高达0.45 mm/s）均随磁场频率增加而提升，直至失步阈值（图2b,c）。更重要的是，将实时成像与深度学习反馈控制相结合，实现了复杂迷宫环境中的自主导航，定位精度达到约5 μm，远超手动控制的约20 μm（图2d）。在集体层面，DMCGs可形成可重构的同步组装体（图2e），通过嵌套棒-壳磁铁装置实现了大面积工作空间内的可逆集群压缩、运输和再分布，即使在重力对抗和复杂表面条件下仍保持优异操控性（图2f-h）。
图2 | DMCG的运动模式、导航策略、多体动力学和可重构集群 a，旋转、自旋、滚动和翻滚运动模式的示意图和时间序列。b,c，DMCG在旋转（b）和滚动（c）模式下，在不同生物流体中的角速度和线速度与磁场旋转频率的关系。d，左：基于实时图像反馈、地图路径规划和闭环磁控制的DMCG主动探索和自主导航工作流程。右：基于广度优先搜索算法的DMCG在复杂迷宫中自主导航的时间序列。e，旋转诱导的DMCG多体组装，显示二、三、四和五体构型的形成。f，大量DMCG的集群控制和可重构图案用于按需操作。g，DMCG集群在三维中空石英球内的抗重力运动。h，DMCG集群在沟槽表面（上）和粗糙地形（下）上的稳健运动。
不同运动模式产生截然不同的流场特征：旋转和自旋在DMCG周围产生局部涡流，而滚动和翻滚则产生沿运动方向传播的推进流。粒子图像测速和计算流体动力学模拟证实，旋转模式在纳米孔周围产生最强的近表面剪切力，且多体组装体的峰值流速可达单个DMCG的数倍（图3a,b）。定量分析表明，旋转模式对纳米孔内和外部流体的扰动均强于自旋、滚动或翻滚（图3c,d）。参数模拟进一步显示，流动强度随旋转频率和组装体尺寸增加而增强（图3e,f），涡旋集群的切向速度从单个DMCG到多体组装体逐步提升，可达亚厘米/秒量级（图3g,h）。
图3 | DMCG运动引起的流场扰动和二次流体效应 a，不同运动模式下速度场的数值模拟和PIV结果。插图：DMCG壳纳米孔周围的流动剪切速率。b，多体旋转模式下速度场的模拟结果。c,d，不同运动模式下运动DMCG纳米孔内流速（c）和外部区域流速（d）。e,f，旋转模式下单个DMCG或DMCG多体组装体在不同旋转频率和组装单元数量下纳米孔内（e）和外部区域（f）的平均流速。g，涡旋DMCG集群的尺寸依赖性切向速度：（上）显微镜图像；（下）3 Hz旋转频率下基于光流的流速等高线图。h，g中涡旋集群切向速度与集群尺寸的定量关系。
基于对流-扩散方程，研究团队证实旋转频率的增加可显著加速药物通过纳米孔的释放（图4a）。实验数据显示，在3 Hz旋转磁场下，DMCG的药物释放量较静止对照组提升83.2%；在5 Hz下提升143.1%（图4b）。模拟显示对流传质通量比扩散通量高出1-2个数量级（图4c）。在不同运动模式比较中，旋转和自旋模式产生的药物释放量远高于滚动和翻滚模式（图4d）。在集群层面，原地涡旋模式的药物释放量在30分钟内达到往复运动模式的362.4%（图4e,f），充分展示了按需调控释放的巨大潜力。
为模拟膀胱内复杂的生物学屏障，研究团队构建了两种体外模型：琼脂糖水凝胶屏障和肿瘤球状体模型（图4g,k）。在水凝胶实验中，旋转MCG在5分钟内使阿霉素渗透深度增加约300 μm，总荧光强度提升155%（图4h-j）。在肿瘤球状体模型中，旋转MCG在20分钟内使荧光强度提升368.6%，组织穿透深度增加约150 μm（图4l-n）。这些结果证实DMCG诱导的对流能够稳健地增强跨模型屏障和进入肿瘤样组织的药物运输。
图4 | DMCG的对流增强药物释放和屏障穿透 a，纳米多孔DMCG药物释放的对流扩散机制示意图。b，旋转模式（3 Hz）与静止对照（0 Hz）下载药DMCG药物释放的延时荧光成像。c，旋转模式（3 Hz）与静止对照（0 Hz）下DMCG在30秒内对流传质和扩散通量的模拟。d，不同DMCG运动模式（旋转、自旋、滚动和翻滚）在5 Hz RMF下30分钟内的药物释放。e,f，滚动运动模式（1 Hz）（e）和原地涡旋模式（5 Hz）（f）下DMCG集群的示意图（左）和30分钟内累积DOX释放（右）。g，旋转MCG在游离DOX溶液中增强药物向水凝胶基质渗透的示意图。h-j，旋转（3 Hz）与静止MCG条件下DOX向水凝胶壁渗透的延时荧光成像（h），整个微孔上方总荧光强度（i）和垂直于水凝胶界面的渗透深度（j）。k，旋转MCG在游离DOX溶液中增强药物向肿瘤球状体渗透的示意图。l-n，旋转（3 Hz）与静止MCG条件下DOX向肿瘤球状体渗透的延时荧光成像（l），球状体上方总荧光强度（m）和肿瘤内渗透深度（n）。
研究团队将嵌套棒-壳磁铁装置与深度学习闭环控制集成，构建了机器人磁系统（图5a）。在水凝胶膀胱肿瘤模型中，DMCGs形成稳定集群、导航至靶点并切换至局部涡旋释放模式，使模型药物吲哚菁绿的渗透深度在40分钟内提升3.6倍（图5b）。在模拟不同充盈状态的复杂膀胱折叠几何体中，DMCG集群可在约10秒内平滑穿越低、中、高隆起皱襞和脊状起伏表面（图5c左）；在直径约1 mm的收缩通道和受限腔隙中，集群可自适应变形通过（图5c右）。在体内实验中，超声图像反馈引导下，DMCG集群可在充盈的小鼠膀胱内可控滚动（图5d），在更狭窄的未充盈大鼠膀胱中穿越约0.9 mm狭窄区域并切换至靶向涡旋（图5e）。活体荧光成像显示ICG负载DMCG组的荧光信号上升速度显著快于游离ICG组，2小时总荧光强度达对照组的247.8%（图5f,g）。多普勒超声捕捉到集群涡旋时产生的显著流场分布（流速达3.8 mm/s）（图5h,i），证实了区域性选择性操控的可行性。组织学分析显示DOX在细胞膜间连接界面呈现显著蓄积，尿路上皮结构保持完整。
图5 | DMCG的机器智能控制和体内超声图像反馈导航 a，用于DMCG膀胱内递送的机器智能控制系统示意图。b，在膀胱模拟模型中DMCG集群的自主导航和模式切换。c，DMCG集群穿越高隆起皱襞（左）和通过约1 mm收缩通道（右）的超声图像。d，DMCG集群在小鼠充盈膀胱内滚动的超声图像。e，DMCG集群在大鼠未充盈膀胱内穿越狭窄区域的超声图像。f，小鼠膀胱内游离ICG溶液（被动扩散）与ICG负载DMCG（对流传导）的延时荧光图像。g，高浓度游离ICG溶液与等剂量ICG负载DMCG（悬浮于PBS）灌注小鼠膀胱后总荧光强度随时间变化的定量。h，小鼠膀胱肿瘤模型中DMCG的分割。i，DMCG集群在膀胱肿瘤模型中的自主导航、肿瘤靶向和模式切换。
在正交位膀胱肿瘤模型中，DMCG辅助递送使肿瘤区域的阿霉素平均荧光强度提升1083.6%，肿瘤与非肿瘤区域荧光比从0.56提升至3.6（图6b,c）。为期一周的临床前治疗试验（隔日给药4次）显示（图6a），DMCG组的生物发光信号降至PBS组的0.59%，降至游离阿霉素组的2.36%，疗效提升超过40倍（图6d,e）。治疗期间动物体重稳定（图6f），组织学分析显示DMCG组肿瘤残留极少，TUNEL凋亡染色显著增强，Ki-67增殖标志物明显减少（图6g,h）。主要器官组织学和血清生化指标均未显示明显毒性。
图6 | 一周临床前腔内化疗的体内生物发光成像和组织学评价 a，临床前实验方案示意图。b,c，一次DMCG治疗后膀胱肿瘤组织切片中DOX渗透的荧光图像（b）和平均荧光强度定量（c）。d，第0、2、4和8天PBS（空白）、DOX（对照）和DMCG（实验）组的代表性生物发光图像。e，d中生物发光强度的定量分析。f，治疗期间小鼠体重的变化。g，不同组全膀胱区域的H&E染色、肿瘤区域Ki-67免疫荧光染色和TUNEL染色。h，PBS、DOX和DMCG组Ki-67和TUNEL荧光强度的定量分析。
该研究创制的机器智能多模态藻类机器人代表了腔内化疗领域的实质性突破，其核心创新在于实现了“滚/翻运动模式用于快速运输且药物泄漏最少”与“旋/转运动模式用于靶向释放”的智能切换。作为一种非侵入性治疗策略，DMCG无需机械穿透组织即可实现对流增强型跨尿路上皮药物转运。未来研究将聚焦于自动化图像反馈系统的优化、高各向异性纳米粒子的开发、大动物模型中的药代动力学评估，以及不同器官腔内化疗的适应性拓展，为临床转化奠定坚实基础。
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