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双抗方案改善患者生存数据
整理 | SR
前列腺癌（PCa）局限性中高危患者主流根治手段为外照射放疗（EBRT）联合雄激素剥夺治疗（ADT）。但约30%接受根治性放疗的患者会出现肿瘤复发，一旦复发，患者面临的将是长期ADT、二次放疗等治疗，严重影响生活质量。因此，如何在“第一次根治机会”中最大化清除肿瘤，进一步降低复发风险，成为临床迫切需要解决的问题。
近日，Lancet Oncology发布了一项大型Ⅲ期、多中心、随机双盲对照研究结果，证实Aglatimagene besadenovec（CAN-2409）联合伐昔洛韦协同放疗，可显著延长局限性PCa患者无病生存期（DFS），为这类患者带来了全新的治疗选择[1]。
图1：研究截图
溶瘤腺病毒联合前药，实现放疗+免疫双重杀伤
CAN-2409是一种携带单纯疱疹病毒胸苷激酶基因（HSV-tk）的复制缺陷型腺病毒载体，作用机制区别于传统放化疗与常规免疫检查点抑制剂，具备独特的放疗协同效应：放疗诱导DNA损伤修复，而CAN-2409恰好干扰DNA修复过程，增强杀伤效率。
此前的I/II期试验已显示，CAN-2409联合放疗在局限性PCa中病理完全缓解率（pCR）高达94%，远超标准放疗的37%-73%。
一，研究设计
本研究为Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，研究设计符合美国食品药品监督管理局（FDA）特殊试验方案评估（SPA）标准，证据级别极高。
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入组人群
研究纳入745例年龄≥18岁、经病理确诊的局限性PCa患者，所有患者ECOG体能评分0~2分，计划接受根治性外照射放疗（EBRT）。
入组标准严格参照NCCN指南，分为中危、高危两类局限性病变：中危患者前列腺特异性抗原（PSA）10~20ng/mL、Gleason评分7分、肿瘤分期T2b~T2c；高危患者满足PSA＞20ng/mL、Gleason 8~10分、肿瘤分期T3a任意一项。主要排除低危患者、多发高危因素、淋巴结转移、远处转移及既往接受过PCa治疗的患者。
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分组与治疗方案
患者按2：1比例随机分组，分层因素包括肿瘤风险分层、是否使用ADT。
试验组（n=496）：前列腺内注射CAN-2409（每次5×10¹¹病毒颗粒），共3个疗程，每疗程间隔至少14天；每次注射后序贯口服伐昔洛韦（2g，每日3次，连用14天），联合标准EBRT。
对照组（n=249）：前列腺内注射安慰剂缓冲液，联合伐昔洛韦及外照射放疗。
放疗方案：常规分割放疗（总剂量78Gy，单次2Gy）或大分割放疗（60Gy/3Gy或70Gy/2.5Gy），短期ADT（4~6个月）由主治医生酌情使用，完全贴合临床常规诊疗路径。
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主要终点与评估指标
主要终点为意向治疗（ITT）人群的DFS，次要终点包括PCa特异性DFS、PSA最低值≤0.2ng/mL比例、pCR率、总生存期（OS）及安全性等。安全性评估纳入所有接受至少1次研究药物注射的患者，不良事件（AE）依据CTCAE 4.0标准分级。
二，研究结果
研究随访周期为2012年2月至2021年9月，中位随访50.3个月。
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主要疗效终点：DFS显著延长
表1：主要疗效终点
由表1可知，AN-2409联合方案可使患者肿瘤复发或死亡风险降低30%，且实验组中位DFS尚未达到。
图2：前列腺特异性DFS的Kaplan-Meier曲线（ITT人群）
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次要终点：多重指标全面获益
表2：次要疗效终点
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安全性：疗效获益不以毒性增加为代价
最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为寒战（33% vs 9%）、流感样症状（30% vs 14%）、发热（25% vs 4%），均为自限性，24-72小时内自行缓解。最常见的3级以上TEAE为急性肾损伤，实验组9例（2%）vs安慰剂组4例（2%），
与伐昔洛韦的已知肾毒性相关，需注意肾功能不全患者的剂量调整。放疗典型毒性（泌尿、肠道）两组基本持平，QoL评分2年内也无组间差异——至少在现阶段数据里，CAN-2409没把病人的生活质量拖下水。
三，临床意义
该研究的亮点在于：
首次在III期层面证实：局部免疫基因治疗联合放疗，可显著提高局部PCa的DFS；
病理学证据支持：2年活检pCR显著提高，意味着更多患者实现了真正的肿瘤清除；
安全性良好：未增加放疗相关毒性和整体SAE；
给药便捷：超声引导下前列腺注射约20分钟，门诊即可完成，无需麻醉，患者耐受性良好。
与此同时，研究也存在一定的局限性：
随访时间：中位50.3个月随访尚不足以评估对转移无生存和总生存的影响，PCa特异性死亡通常需10年以上随访方能显现；
ADT使用：高危患者中多数未接受指南推荐的长期ADT（仅短程ADT），可能限制了该亚组的评估；
亚组检验效力：研究未对各亚组进行独立统计学检验预设；
中和抗体：未检测腺病毒中和抗体，尽管既往研究未发现其与疗效或安全性相关。
总 结
作为一款全新机制的基因免疫治疗药物，CAN-2409打破了局限性PCa放疗联合方案数十年无重大突破的僵局。随着长期随访数据公布及更多拓展研究开展，这款新型基因免疫疗法或将重塑局限性PCa的整体治疗格局，惠及更多患者。
参考文献：
[1] DeWeese TL, Manzanera A, Sylvester J, et al. Aglatimagene besadenovec (CAN-2409) with radiotherapy for patients with localised prostate cancer: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2026 Jun;27(6):673-685.
责任编辑：静秋
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