Adv Sci | 龙厚清/秦天宇等揭示Dnmt3a-m5C-RelA轴调控慢性压迫性颈脊髓损伤术后小胶质细胞炎症反应|亚群|炎症|细胞|胶质|脊髓

慢性压迫性颈脊髓损伤（chronic compressive cervical spinal cord injury, cCSCI）是成人脊髓功能障碍的重要原因之一，在临床上常与退行性脊髓型颈椎病（degenerative cervical myelopathy, DCM）密切相关。手术减压是目前主要治疗方式，能够解除脊髓持续受压，阻止病情进一步进展。然而，许多患者即使接受充分减压后，神经功能恢复仍不完全，提示单纯解除机械压迫并不能完全逆转脊髓内已经形成的病理微环境。因此，阐明减压术后神经修复受限的分子机制，对于开发围手术期辅助治疗策略具有重要意义。

近日，深圳市人民医院龙厚清教授团队在Advanced Science在线发表题为Targeting Dnmt3a/m5C/RelAAxis Attenuates Microglia Inflammatory Response and Improves Postoperative Recovery in Chronic Compressive Cervical Spinal Cord Injury的研究论文。该研究发现，慢性压迫性颈脊髓损伤减压后，脊髓内仍存在以NF-κB炎症信号为特征的促炎性小胶质细胞亚群；进一步机制研究表明，RNA 5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine, m5C）修饰相关调控因子Dnmt3a可通过增强RelAmRNA的m5C修饰和稳定性，维持小胶质细胞促炎激活。靶向抑制小胶质细胞Dnmt3a可减轻减压术后神经炎症，并促进神经功能恢复。

该研究通过建立慢性颈髓压迫及减压小鼠模型发现，尽管减压能够部分改善脊髓结构和运动功能，但脊髓内炎症反应仍持续存在。进一步单核RNA测序分析鉴定出6个小胶质细胞亚群，其中促炎性C1亚群在压迫后显著扩增，并在减压后持续富集，表现出TNFα/NF-κB、IL6-JAK-STAT3等炎症通路激活特征。机制研究表明，炎症性小胶质细胞中m5C修饰水平升高，关键调控因子Dnmt3a通过增强RelA mRNA的m5C修饰和稳定性，维持NF-κB信号持续激活；敲低Dnmt3a可抑制小胶质细胞促炎反应，而RelA过表达则可部分逆转这一效应。进一步利用小胶质细胞特异性AAV-shDnmt3a进行体内干预后，研究人员发现脊髓炎症水平和促炎性小胶质细胞比例明显下降，小鼠运动功能恢复显著改善。该研究揭示了Dnmt3a/m5C/RelA轴在减压术后持续神经炎症中的关键作用，并为促进慢性压迫性颈脊髓损伤术后神经功能恢复提供了新的潜在干预靶点。