Nature | 长期膳食胆固醇摄入为何会削弱肝脏胆固醇清除能力？丰雪/Alan Saltiel等揭示慢性膳食胆固醇负荷重塑LDLR...|ldl|介导|肝细胞|胆固醇|脂蛋白

心血管疾病长期以来严重威胁人类健康，而低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）升高是动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素。肝脏是清除循环LDL-C、维持全身胆固醇稳态的核心器官，这一过程主要依赖肝细胞表面的LDLR。深入解析LDLR的新型调控机制，对于阐明胆固醇稳态维持的分子基础以及开发新的降脂策略具有重要意义。长期以来，关于LDLR调控机制的研究主要集中于基因转录调控，以及PCSK9、IDOL等介导的经典蛋白降解通路。然而，膳食胆固醇这一重要营养信号是否能够通过影响LDLR蛋白在细胞内的转运路径和命运决定，进而改变肝脏胆固醇清除能力，此前仍未被阐明。

2026年6月24日，加州大学圣地亚哥分校Alan Saltiel团队（丰雪博士为该论文唯一第一作者和共同通讯作者）在Nature发表题为Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover的研究论文，该研究首次发现并系统解析了一条由Ral GTPase介导的胆固醇应激响应通路，揭示了长期膳食胆固醇负荷通过重塑低密度脂蛋白受体（LDLR）蛋白命运，导致胆固醇稳态失衡的新机制。该成果为理解血脂异常和心血管疾病发生发展提供了新的分子框架，也为开发具有转化潜力的新型降脂干预策略提供了重要依据。

Ral是Ras超家族小GTP酶成员，参与调控囊泡运输和膜蛋白胞内转运等过程，例如葡萄糖转运蛋白GLUT4向细胞膜的转运。该研究发现，长期胆固醇负荷可激活RAS–Ral信号通路，进而改变LDLR内吞后的去向和命运决定。通常情况下，细胞表面的LDLR与LDL-C结合后发生内吞，将LDL颗粒带入肝细胞内；随后，LDLR可通过回收途径返回肝细胞表面，继续参与胆固醇清除。而在长期胆固醇负荷下，RAS–Ral信号被激活，Ral通过招募RalBP1/REPS1等内吞复合体促进LDLR–LDL从肝细胞表面被内吞，并改变其内吞后的去向，使更多的LDLR被转运至溶酶体并发生降解，而不是回收到肝细胞表面继续发挥功能。机制上，Ral激活一方面削弱LDLR与回收相关因子SNX17的结合，减少LDLR返回细胞膜；另一方面，Ral信号通过调控组织蛋白酶A（Cathepsin A, CTSA）的溶酶体定位和蛋白加工成熟，增强CTSA介导的LDLR降解，从而降低LDLR蛋白水平（图1）。值得注意的是，这一过程不依赖于经典的LDLR转录调控机制，也不同于PCSK9介导的LDLR降解通路，而是揭示了膳食胆固醇通过Ral信号通路调控LDLR蛋白稳态的全新机制。

图1. 慢性膳食胆固醇应激通过Ral信号通路重塑 LDLR 蛋白命运和肝脏胆固醇稳态。

降低LDL-C水平始终是心血管疾病预防和干预的核心策略之一。近年来，以他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂为代表的降脂治疗已在临床中广泛应用。然而，不同患者在疗效、耐受性、不良反应风险和长期依从性等方面仍存在差异，部分患者仍难以实现理想的血脂控制。因此，探索区别于现有治疗方案的新型胆固醇稳态调控机制和降脂干预靶点，是进一步完善心血管疾病防治策略的重要方向。

该研究显示，抑制CTSA可在小鼠和人原代肝细胞中保护LDLR免于胆固醇负荷或Ral激活诱导的蛋白水平下降，并恢复LDL摄取功能；在小鼠体内，口服CTSA抑制剂能够增加肝脏LDLR蛋白水平，并显著降低血浆中有害脂蛋白水平。与此同时，人类遗传学分析表明，Ral通路相关基因与LDL-C、总胆固醇、APOB和冠心病等心血管相关表型存在关联。值得注意的是，CTSA作为药物靶点具有一定转化基础。既往研究显示，口服CTSA小分子抑制剂SAR164653已在健康志愿者中完成早期I期临床安全性、耐受性和药代动力学评估，并表现出较好的短期安全性。这为进一步探索CTSA抑制剂在心血管代谢疾病中的应用潜力提供了重要基础。由于CTSA靶向的是LDLR蛋白降解和稳态调控过程，其作用机制区别于他汀类药物、依折麦布等现有降脂方案。未来，进一步评估CTSA抑制剂的降脂干预潜力及其与现有治疗策略联合应用的可能性，将具有重要的转化意义。

该研究也提示我们，过量胆固醇不仅增加机体胆固醇负担，还会通过改变LDLR的转运和降解命运，削弱肝脏自身清除胆固醇的能力，从而形成进一步加重胆固醇代谢紊乱的病理性循环。这一发现为理解长期膳食胆固醇摄入与血脂异常之间的关系提供了新的机制解释，也提示合理控制长期胆固醇摄入、维持健康饮食结构，对于保护机体胆固醇清除能力和降低心血管代谢风险具有重要意义。

国际脂蛋白代谢、心血管遗传学领域的领军科学家、宾夕法尼亚大学Daniel Rader教授在Nature Research Briefing中对该研究给予高度评价，称其为“一项杰出的力作（a tour-de-force paper）”。

加州大学圣地亚哥分校的丰雪博士为本文唯一第一作者和共同通讯作者，Alan Saltiel教授为本文通讯作者。加州大学圣地亚哥分校的Amit Majithia教授团队为人类遗传学分析提供了重要支持；德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的Peng Zhao教授团队和犹他大学的Philip Gordts教授团队为相关动物模型的构建和分析提供了帮助；加州大学旧金山分校的Adam Renslo教授团队为CTSA小分子抑制剂的合成提供了帮助；加州大学圣地亚哥分校的Tatiana Kisseleva教授团队为人原代肝细胞的获取提供了帮助。该研究还得到了德克萨斯大学西南医学中心Jay Horton教授和Ezra Burstein教授的建设性建议。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10697-z

制版人：十一

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