Adv Sci｜季勇团队揭示RNF115促进心肌肥厚分子机制及潜在干预策略|介导|免疫性疾病|季勇|心力衰竭|心功能|心肌肥厚|心脏|细胞

病理性心肌肥厚是多种心血管疾病共同的病理基础，主要表现为心肌细胞肥大、心室壁增厚等。在肥厚早期，心脏通过增加室壁厚度来对抗后负荷，从而维持正常的泵血功能；但若压力负荷持续存在，心肌肥厚会逐渐失代偿，最终诱发心力衰竭等不良心血管事件。参与调控病理性心肌肥厚的分子网络复杂多样，发病机制尚未完全阐明，临床上仍缺乏安全有效的干预靶点。蛋白质泛素化修饰在维持蛋白质稳态及调控细胞信号转导中发挥关键作用，因此，精准筛选介导心肌肥厚发生的关键泛素化调控分子，有望为心力衰竭的临床治疗提供新型干预策略。

近日，南京医科大学/哈尔滨医科大学季勇教授团队在Advanced Science在线发表题为The E3 Ligase RNF115 Aggravates Pathological Cardiac Hypertrophy via Ubiquitin-Mediated Degradation of SPTBN1的研究成果。该研究揭示了E3泛素连接酶RNF115通过泛素化降解SPTBN1，破坏心肌细胞骨架稳态，进而促进心肌肥厚和心力衰竭的分子机制。同时发现RNF115抑制剂能有效改善压力超负荷导致的心肌肥厚和心功能障碍，为相关疾病的防治提供了新的理论依据和潜在治疗策略。

研究团队首先利用公开转录组数据库分析发现，RING家族E3泛素连接酶RNF115在心力衰竭患者及主动脉缩窄术（TAC）诱导的压力超负荷小鼠心脏中表达均显著上调，并且在人类心脏中高度表达。心肌细胞中RNF115的表达丰度也显著高于心脏其他类型细胞，在血管紧张素II（Ang II）刺激下进一步升高。研究人员发现，心肌细胞特异性敲除RNF115可以显著减轻TAC诱导的小鼠心肌肥厚和心功能障碍。

在机制层面，研究发现肥厚刺激下，心肌细胞中RNF115受转录因子c-JUN的转录调控而表达升高。RNF115与细胞骨架相关蛋白SPTBN1相互作用，并促进SPTBN1第593位赖氨酸发生K48型泛素化修饰，进而介导其通过泛素-蛋白酶体途径降解。SPTBN1的主要功能是通过与肌动蛋白F-actin结合来维持细胞骨架稳态。RNF115介导的SPTBN1降解增加会导致F-actin过度解聚，单体形式的G-actin相应增多。此外，肌动蛋白稳态失衡与Hippo/YAP信号通路异常活化密切相关。研究人员发现F-actin大量解聚使得YAP的磷酸化水平下降，去磷酸化的YAP向细胞核内转位增加，从而启动肥厚相关基因的表达，推动心肌肥厚进程。

为了探索靶向RNF115的潜在干预策略，研究人员合成了RNF115小分子活性抑制剂DTD（dithiocarbamate disulfide derivatives），并在细胞和动物水平上对其药效和安全性进行了验证。结果显示，DTD的毒副作用较低，且能有效缓解小鼠心肌肥厚和心功能障碍。

综上所述，该研究系统揭示了RNF115-SPTBN1轴在病理性心肌肥厚中的关键调控作用。阐明蛋白质泛素化修饰可通过影响心肌细胞骨架重塑，进而推动心脏肥厚的病理进程，为该疾病提供了潜在干预靶点。此外，RNF115抑制剂DTD所展现的心脏保护效应，凸显了其作为治疗心肌肥厚和心力衰竭药物的潜力。