骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是最常见的关节退行性疾病，全球患病率超过7%，严重影响患者生活质量。在OA的多种致病因素中，机械应力被公认为影响疾病进展的最重要因素。然而，一个核心科学问题长期悬而未决：机械应力如何转化为稳定的、长期持续的基因表达改变，从而不断推动软骨降解？ 这一关键知识空白严重阻碍了针对机制的治疗策略的开发。
近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院于志锋、严孟宁团队在Advanced Science杂志上发表了题为Mechanical Activation of Piezo1 Drives Osteoarthritis Through Kdm5c-Mediated Epigenetic Silencing的研究论文。本研究提出以下科学假说：Piezo1激活驱动下游级联反应，损害核膜完整性，促进关键软骨合成基因（如Col2a1和Runx3）的表观遗传沉默。研究旨在阐明这一通路是否涉及机械应力诱导的核孔扩张、组蛋白去甲基化酶Kdm5c的核输入，以及通过药物再利用阻断这一机械-表观遗传轴的治疗策略。该研究发现力学刺激通过机械敏感离子通道Piezo1触发软骨细胞细胞骨架力学传导及染色质重塑，上调组蛋白去甲基化酶Kdm5c定向擦除软骨合成基因（Col2a1/Runx3）启动子上的活化标记H3K4me3，导致其表观沉默。临床降压药替米沙坦可直接结合并抑制Kdm5c，阻断这一力学-表观遗传轴显著逆转OA进展。该研究为OA提供了从软骨细胞力学感知到表观沉默的完整通路，并提出了可即刻转化的老药新用策略。
力学刺激究竟如何“写入”软骨细胞的基因调控网络？研究团队首先收集人OA膝关节应力侧与对侧软骨，发现应力集中区域呈现典型OA病理改变，且软骨细胞核显著增大、常染色质密度降低。原子力显微镜证实应力区基质硬度升高，且Piezo1表达与核变形程度呈正相关。那么Piezo1如何将力学信号传递到细胞核？利用周期性张应变（0.5 Hz, 15%）刺激软骨细胞，发现力学刺激引起Piezo1依赖性的钙内流，进而触发细胞骨架重排并形成核周肌动蛋白环。螯合钙离子或Piezo1敲除后可消除核膜蛋白Lamin A/C的异常富集和核曲率增加。进一步在临床样本、动物标本以及细胞层面共同证明Piezo1介导的力学传导引起了软骨细胞染色质重塑进而可能影响组蛋白修饰。
接下来对多种组蛋白甲基化位点（H3K4/9/27/36/79）进行筛选发现仅H3K4me3在力学加载后显著下降，且依赖Piezo1。CUT&Tag与RNA-seq联合分析显示，Piezo1敲除后H3K4me3在Col2a1和Runx3启动子区重新富集，其转录随之恢复。说明力学过载通过Piezo1选择性擦除活性启动子标记H3K4me3，导致软骨合成基因表观沉默。
RNA-seq筛选所有组蛋白去甲基化酶后发现Kdm5c是唯一在力学加载后显著上调、且受Piezo1敲除抑制的分子。Kdm5c敲低可完全逆转力学诱导的H3K4me3缺失及基质降解。通过分子对接筛选临床药物库发现替米沙坦与Kdm5c活性口袋稳定结合。在DMM小鼠模型中关节腔注射替米沙坦显著恢复H3K4me3水平、激活Col2a1/Runx3表达，降低OARSI评分。人OA软骨外植体同样验证其促基质合成、抑降解作用。替米沙坦作为已上市降压药，通过直接抑制Kdm5c阻断Piezo1–Kdm5c力学-表观遗传轴，具备快速临床转化潜力。
图： 替米沙坦靶向Kdm5c治疗小鼠与人OA软骨损伤
本研究揭示了完整的力学传导——从力学感知（Piezo1）→信号传递（细胞骨架/核孔）→表观印记擦除（Kdm5c）→基因沉默（H3K4me3）的全链条机制。提出新颖的干预靶点，即将Kdm5c作为力学响应性表观“擦除器”，比直接靶向Piezo1更具特异性及可成药性。并且该靶点具有一定的转化前景，作为已上市临床药物，Kdm5c抑制剂替米沙坦安全性明确，并有望实现高血压-骨关节炎共病同治。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.76089
制版人：十一
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