撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
线粒体进化出了一种特化的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），以维持蛋白质稳态并促进压力应激状态下的恢复。在简单生物体中的研究表明，胶质细胞中 UPRmt 的激活可通过与神经元的保护性非细胞自主通讯来支持蛋白质稳态。然而，线粒体应激反应在人类大脑中的作用仍不清楚。
为填补这一空白，我们利用人诱导多能干细胞来源的神经元和胶质细胞培养物以及脑类器官，研究了线粒体蛋白毒性应激的细胞类型特异性效应。
2026 年 6 月 26 日，法国想象研究所（Institut Imagine）的研究人员在Nature Neuroscience期刊发表了题为：The mitochondrial unfolded protein response in human microglia disrupts neuronal–glial communication and promotes senescence 的研究论文。
该研究表明，线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）是人类小胶质细胞代谢脆弱性的主要驱动因素，破坏神经元-胶质细胞通讯并促进衰老。
蛋白质稳态失调和蛋白质聚集是衰老及神经退行性疾病的重要特征。线粒体进化出了一种特化的未折叠蛋白反应（UPRmt），通过诱导编码线粒体分子伴侣和蛋白酶的基因，以维持蛋白质稳态并促进在应激条件下的恢复。秀丽隐杆线虫的研究表明，UPRmt 的激活可通过代谢适应和线粒体修复程序延长寿命。尽管这些发现揭示了 UPRmt 在简单生物中的保护作用，但其在哺乳动物大脑中的相关性仍不清楚。
神经元是寿命长、不可分裂的细胞，依赖严格调控的线粒体质量控制来维持细胞内稳态，这引出了一个关键问题——在衰老的大脑中，线粒体蛋白质稳态是如何被调控的？以及 UPRmt 的激活对神经元和胶质细胞网络是有益还是有害？
UPRmt 调控随年龄增长而发生变化，提示机体感知线粒体应激的能力逐渐下降。例如，线粒体蛋白酶 LONP1 的活性随年龄增长而降低，且在衰老的大脑及阿尔茨海默病（AD）患者中，PITRM1 的表达也减少。尽管 UPRmt 的激活可缓解神经退行性表型，但也有证据表明其可能促进年龄相关脑部疾病。虽然 UPRmt 最初具有保护作用，可应对线粒体蛋白质错误折叠，但长期持续的 UPRmt 激活可能损害神经元功能，并引发不良适应性免疫反应。具体而言，UPRmt 会诱导与线粒体修复和先天免疫相关的基因表达，从而促进慢性炎症，而这是神经退行性疾病的典型特征。
在简单生物体中，UPRmt 信号可通过非细胞自主的方式发生，神经元可诱导远端组织中的 UPRmt 激活。近期在秀丽隐杆线虫中的研究进一步表明，星形胶质细胞样胶质细胞能够感知线粒体应激，并启动保护性信号通路以维持神经元蛋白质稳态。这些发现提示，线粒体应激反应通过整合的细胞间信号网络在不同组织间传播。然而，在哺乳动物大脑中，线粒体蛋白毒性应激如何以细胞类型特异性方式被调控，以及它如何塑造细胞间的通讯，目前仍在很大程度上未被探索。
在这项最新研究中，研究团队定义了线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）在人类大脑中不同类型细胞中的特异性作用。该研究利用人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的单细胞培养物、三细胞共培养物以及疾病相关的含有小胶质细胞的大脑类器官，研究不同细胞类型如何启动并传递线粒体蛋白质毒性应激信号，以及这些过程如何影响细胞间的通讯。
该研究证实，线粒体蛋白毒性应激可诱导人类小胶质细胞的代谢重编程，其特征为 S-腺苷甲硫氨酸耗竭和脂质重塑，最终导致衰老表型。利用人类神经元-小胶质细胞-星形胶质细胞三细胞共培养物和含有小胶质细胞的大脑类器官，研究团队确定了小胶质细胞对大脑衰老及线粒体应激驱动的神经退行性过程的具体贡献。UPRmt 的激活破坏小胶质细胞与邻近细胞的通讯，触发炎症信号并损害蛋白质稳态。
总的来说，这些发现揭示了线粒体蛋白质稳态受损如何改变细胞间网络，并确立了 UPRmt 在神经退行性疾病发病机制中的关键作用。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-026-02320-1
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