以PD-1阻断为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法，在诸多恶性肿瘤中取得了革命性突破。然而，在面对被称为“癌中之王”的胰腺导管腺癌（PDAC）时，由于其具有高度纤维化、缺氧及强免疫抑制性的“冷肿瘤”微环境特征，传统PD-1单药治疗往往疗效折戟。如何逆转胰腺癌对免疫治疗的耐药性，是当前肿瘤免疫治疗领域的重大国际科学前沿。
近日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室马学磊团队在国际期刊Cell Reports上发表了题为Dual blockade of PD-1 and NKG2A prevents NK cell senescence and reprograms the immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer的研究论文。该研究发现了PD-1单抗治疗诱导的IFN-γ信号通路会通过触发NK细胞衰老而导致免疫耐药的全新机制，并提出了联合阻断PD-1与NKG2A的双检查点协同治疗策略，成功重塑了胰腺癌的免疫微环境。
该研究首先运用体外培养的细胞及小鼠体内模型，进行了一系列生物化学、分子生物学、多色免疫组化（mIHC）及生物信息学等实验。结果证实，胰腺癌细胞在受到PD-1阻断激发的IFN-γ刺激后，会显著上调非经典MHC-I类分子H2-T23（人类同源物为HLA-E）的表达；而当H2-T23与自然杀伤（NK）细胞表面的抑制性受体NKG2A/CD94结合时，可通过激活p38 MAPK-STAT1/STAT3信号轴诱导NK细胞发生DNA损伤、周期停滞及严重的细胞衰老，使其彻底丧失抗肿瘤战力。
为了探究NK细胞衰老调控胰腺癌免疫耐药的生物学功能，以及双靶向治疗与重塑微环境的关系，该研究以胰腺癌为对象进行了深入的研究。结果发现，敲除肿瘤细胞的H2-T23基因表达，或采用抗体特异性联合阻断PD-1与NKG2A，均可导致NK细胞内的DNA损伤与未老先衰被有效阻止，进而影响微环境中免疫细胞的浸润与空间分布。他们发现，胰腺癌组织在联合治疗后，被解救的NK细胞能够通过CCL5-CCR5轴大量分泌趋化因子，从而特异性招募CD8⁺ T细胞浸润到肿瘤内部。由双抗联合治疗导致的微环境重塑而浸润的免疫细胞，均显著富集于抗肿瘤免疫相关通路。在小鼠体内模型中，敲除H2-T23或联合应用PD-1与NKG2A单抗均可强力抑制胰腺癌细胞的生长、增殖，并且联合疗法的抑瘤效应显著依赖于NK细胞的存在，进一步说明PD-1阻断诱导的H2-T23/NKG2A恶性交互及NK细胞衰老在胰腺癌的免疫耐药中起重要作用。这些发现为深入研究免疫细胞衰老在癌症免疫治疗中的作用提供了新思路。
该研究打破了以往靶向NKG2A主要侧重于激活CD8⁺ T细胞的传统认知，首次从免疫细胞衰老的创新视角，阐明了PD-1/NKG2A双抗疗法在难治性胰腺癌中逆转免疫耐药、从根本上重塑抑制性微环境的科学机理。这一发现为破解以胰腺癌为代表的“冷肿瘤”提供了精细的分子依据与极具前景的临床转化新方向。
四川大学华西医院生物治疗科马学磊教授和耳鼻咽喉头颈外科刘吉峰副主任医师为本文的共同通讯作者，四川大学华西医院生物治疗科硕士及博士研究生张雨、周雪妍、韦宇豪、四川大学华西医院胰腺外科张浩主治医师、四川大学华西医院生物治疗科博士后赵羽诺为本文的共同第一作者。
马学磊教授团队长期致力于消化系统肿瘤免疫逃逸机制研究，通过肿瘤氨基酸调控、mRNA疫苗等疗法提高免疫治疗疗效，结合人工智能推动免疫协同策略的临床转化。团队现招收优秀学子加入（临床和基础均招收），感兴趣者请投递简历。
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原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117583
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