恢复舒尼替尼敏感性！南京医科大学第一附属医院发文：极具前景的肾癌治疗治疗策略|南京医科大学第一附属医院|敏感性|治疗|细胞癌|肾癌|肿瘤|舒尼

近日，南京医科大学第一附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“DHODH Drives Sunitinib Resistance Via a Non-Enzymatic Mechanism by Inhibiting TRIM28 Ubiquitination and Consequent VEGFA Activation in RCC”，本研究中，研究人员利用手术切除的肾细胞癌（RCC）组织构建了患者来源的异种移植（PDX）模型，并随后建立了稳定的舒尼替尼耐药和敏感型PDX模型。通过蛋白质组学分析，鉴定出参与舒尼替尼耐药的关键调控因子。进一步开展机制研究，探究DHODH、TRIM28与VEGFA之间的分子相互作用。同时评估了利沙法妥克索与舒尼替尼联用的治疗潜力。蛋白质组学分析发现，DHODH是RCC中舒尼替尼耐药发展过程中的关键调控因子。利沙法妥克索是一种可破坏DHODH-TRIM28相互作用的小分子抑制剂，能增强舒尼替尼的疗效并产生协同治疗效果。综上所述，本研究确定了DHODH是克服RCC舒尼替尼耐药的关键治疗靶点，并为RCC的治疗提供了新的策略。

肾细胞癌的组织学分型与透明细胞亚型的分子发病机制

肾细胞癌（RCC）是一种常见的恶性肿瘤，在美国男性中的终生患病风险估计为2.3%，女性为1.3%。RCC的三种主要组织学亚型包括透明细胞型（占75%–80%）、乳头状型（占10%–15%）和嫌色细胞型（占5%）。其中，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）与冯·希佩尔-林道（VHL）抑癌基因的缺失密切相关，高达90%的病例存在该基因失活。VHL基因失活通常由3号染色体短臂（3p）上的突变和/或缺失引起，导致缺氧诱导因子（HIFs）降解受阻，从而持续激活缺氧反应通路，促进血管生成，形成高度血管化的肿瘤，易发生出血。此外，透明细胞肾细胞癌还常出现多个其他基因的反复突变，主要包括PBRM1（29%–41%的肿瘤样本）、SETD2（8%–12%）、BAP1（6%–10%）、KDM5C（4%–7%）和MTOR（5%–6%）。

Lisaftoclax通过阻止DHODH与TRIM28的相互作用使舒尼替尼增敏

鉴于DHODH在肾细胞癌（RCC）对舒尼替尼耐药中的关键作用，研究人员开展了一项靶向DHODH与TRIM28结合域的小分子药物筛选。在所有筛选的候选化合物中，Lisaftoclax是得分最高的小分子抑制剂，预测可与DHODH相互作用。在769-P和Caki-1细胞中经Lisaftoclax处理后进行的共免疫沉淀实验显示，GFP-DHODH与HIS-TRIM28的结合呈剂量依赖性下降。此外，Lisaftoclax对DHODH的表达及其经典酶活性均无影响。为进一步验证Lisaftoclax的功能效应，研究人员发现其处理显著增强了769-P和Caki-1细胞对舒尼替尼的敏感性。CCK-8和集落形成实验表明，舒尼替尼与Lisaftoclax联用能有效抑制细胞生长。此外，研究人员利用患者来源的类器官（PDO）模型进一步研究了Lisaftoclax的作用。结果显示，舒尼替尼与Lisaftoclax联合治疗显著抑制了PDO的生长。最终，本研究结果表明，与单用舒尼替尼的组相比，接受舒尼替尼联合利沙法妥克索治疗的PDX小鼠肿瘤生长速度显著减缓。这些实验表明，利沙法妥克索在体外和体内模型中均能增强舒尼替尼的敏感性。综上所述，这些发现表明DHODH的非酶活性对于驱动肾细胞癌对舒尼替尼产生耐药性至关重要。