导语
近日，西安交通大学郑海丰团队联合西湖大学林文斌团队和沈阳药科大学金盛飞团队在Journal of the American Chemical Society发表题为“Tricationic Xanthylium-Catalyzed Oxyamination of Activated Alkenes Using O‑Benzoylhydroxylamines as Bifunctional Reagents”的研究论文。该工作报道了一种新型三价氧杂蒽鎓有机光氧化还原催化剂，成功实现了以一级O-苯甲酰羟胺作为双功能试剂对烯烃的直接氧胺化反应，为二级1,2-氨基醇骨架的构建提供了高效、可持续的合成新路径。
1,2-氨基醇是药物化学和有机合成中最常见的核心结构单元之一，广泛存在于Elucaine、Isoproterenol、Mirabegron等生物活性分子中，同时也是不对称合成中重要的手性骨架。过渡金属催化的烯烃氨基官能团化是构建此类结构最直接的手段，基于Os、Cu、Pd、Rh、Fe、Au、Ir等金属的研究已有大量报道，但产物大多停留在三级胺或保护胺基阶段，二级烷基氨基醇的直接催化合成仍然缺少通用方法。可见光光氧化还原催化近年发展迅速，在烯烃氢胺化、氨羟化、二胺化、氨基芳基化等反应中表现出色，但直接利用一级烷基胺实现烯烃氧胺化的目标至今尚未达成。羟胺衍生物作为一类重要的胺化试剂，在金属催化和光催化C–N键构建中应用广泛。然而，现有光催化体系中O-苯甲酰羟胺的底物基本限于N,N-二取代胺，一级烷基胺来源的O-苯甲酰羟胺参与胺化反应鲜有报道，同时这些反应往往伴生等量副产物，原子经济性较差。
针对上述挑战，作者发展了三价氧杂蒽鎓盐光催化剂（ᵗBu-Mes-Xan³⁺），利用其强氧化性与弱还原性的协同效应，有效抑制了羟胺N–O键的过度还原，使一级O-苯甲酰羟胺能够作为双功能试剂同时提供氮源和氧源，在温和光催化条件下一步完成烯烃的1,2-氧胺化，为二级胺型1,2-氨基醇的构建提供了直接高效的新路径。
研究出发点及本文亮点
本工作从三价氧杂蒽鎓盐光催化剂的设计出发，利用其强氧化性与弱还原性的独特组合，实现对烯烃的化学选择性单电子氧化，同时避免一级O-苯甲酰羟胺中N–O键的无效断裂。这一设计使得一级烷基胺来源的O-苯甲酰羟胺能够作为双功能试剂，既提供氮源又提供氧源，在温和条件下实现烯烃的1,2-氧胺化。
该策略的亮点主要体现在以下几个方面：
1.创新催化剂设计：三阳离子氧杂蒽鎓盐
针对传统光催化剂易导致羟胺N–O键断裂的难题，作者设计了三阳离子光催化剂（ᵗBu-Mes-Xan³⁺），其更强氧化性、更弱还原性的特性实现了对烯烃的优先氧化，从根本上抑制副反应，为高选择性光催化提供了新工具。
2.突破底物局限：一级O-苯甲酰羟胺作为双功能试剂
首次直接利用商业可得一级胺制备的羟胺前体，使其同时充当氮源与氧源，经分子内酯基迁移完成双官能团引入，原子经济性显著提升，直接获得药物化学中重要的二级胺型1,2-氨基醇骨架。
3.新颖机理发现：自由基酰氧基迁移驱动
通过¹⁸O标记、交叉实验等证实迁移为完全分子内过程，[1,3]-与[3,3]-路径并存，且环状烯烃的高顺式选择性支持协同迁移过渡态，为自由基重排反应提供了新见解。
4.广泛的底物范围与实用合成价值
兼容烯基硅醚、炔烃、二烯、杂芳环等多种官能化烯烃。产物可快速转化为噁唑烷酮、氮杂环丙烷等高价值砌块；此外，该方法成功应用于Elucaine、Isoproterenol、Mirabegron等药物分子的合成以及雌酮、氯贝特、立普妥等复杂分子的后期官能团化修饰。
图文解析
图 1 （ 图源： JACS ）
图1展示了本文的整体设计思路。作者设想三价氧杂蒽鎓光催化剂在蓝光激发下氧化烯烃生成烯烃自由基阳离子，随后被O-苯甲酰羟胺捕获形成β-氨基烷基自由基中间体，再经[1,3]-或[3,3]-酰氧基迁移生成氮中心自由基，最终经单电子转移和质子化得到1,2-氨基醇产物。该策略的区域选择性与Sharpless氨羟化反应互补。
图2（图源：JACS）
图2展示了反应条件的系统优化过程。作者筛选了多种光催化剂，包括Ir配合物、4CzIPN、TPT、ᵗBu-Acr-Mes-Ph以及单、双、三价氧杂蒽鎓盐。结果表明，三价氧杂蒽鎓盐ᵗBu-Mes-Xan³⁺表现最佳，产物收率达46%。进一步优化发现，在HFIP/(NH₄)₂C₂O₄水溶液（9:1）的混合溶剂中，收率可提升至72%。对照实验证实，反应需要光照、氮气氛围和催化剂，三者缺一不可。
图3（图源：JACS）
图3展示了底物的适用范围。各种对位、邻位、间位取代的苯乙烯均能以中等到良好的收率得到相应产物（3–14）。反应对硅醚、三甲基硅基、烯烃、炔烃、苯并环丁烯等官能团表现出良好的兼容性（15–19）。多取代苯乙烯和杂芳基取代烯烃同样适用（20–24）。环状烯烃可构建顺式的环状1,2-氨基醇，非对映选择性>19:1（25–26）。1,1-二取代烯烃也能顺利转化，构建季碳中心（27）。在慢速加料条件下，乙烯基醚、脂肪族烯烃和共轭二烯均可适用（28–38）。在羧酸组分方面，各种对位、邻位、间位取代的苯甲酸酯、多取代苯甲酸酯以及苯并呋喃、萘、噻吩、呋喃等杂环羧酸酯均能顺利反应（39–52）。苄氯和硼酸酯等敏感官能团也能兼容（53–54）。在胺组分方面，各种取代的苄胺（55–58）、含杂环的胺（59–62）、烷基胺（63–65）、环丙胺（66）、含醚、酯、三氟甲基、酰胺、烯烃、炔烃、磷酸酯等官能团的胺（67–75）均能参与反应。二级烷基胺同样适用（76–80）。
图4（图源：JACS）
图4展示了该方法的合成应用。雌酮，氯贝特和香茅醛衍生物以50%-62%收率得到产物。含羧酸（Ataluren、Probenecid）及胺（Lipitor、Mexiletine、Amlodipine）药物衍生物均以41%-66%收率得到相应产物84-88。克级放大实验以65%收率获得1.29 g产物3。3经酰化和水解分别得到89和90，90环化可分别构建噁唑烷酮91和氮丙啶92。药物合成方面：苯乙烯与2az两步合成Elucaine，总收率38%；1r与2ah完成Isoproterenol形式合成；苯乙烯与2aaa完成Mirabegron形式合成。
图5（图源：JACS）
图5展示了详细的机理研究。Stern-Volmer荧光淬灭实验表明，光激发的ᵗBu-Mes-Xan³⁺被苯乙烯淬灭而非被O-苯甲酰羟胺淬灭，支持烯烃自由基阳离子的形成。TEMPO自由基捕获实验中，产物生成被抑制，并检测到TEMPO-自由基加合物，证实了碳中心自由基中间体的存在。交叉实验仅得到非交叉产物，表明酰氧基迁移为分子内过程。亲核试剂捕获实验未发现阳离子中间体证据，排除了自由基-极性交叉机制。¹⁸O标记实验得到¹⁸O-3-1和¹⁸O-3-2接近1:1的比例，表明[1,3]-和[3,3]-酰氧基迁移两条路径并存。产物25经水解得到的产物100的顺式构型经单晶X射线衍射确认，支持协同迁移过渡态。量子产率Φ=0.76排除了链式反应机制。
图6（图源：JACS）
图6展示了合理的机理。首先，蓝光激发下的ᵗBu-Mes-Xan³⁺对苯乙烯进行单电子氧化，生成烯烃自由基阳离子I和还原态[ᵗBu-Mes-Xan²⁺]•。自由基阳离子I被O-苯甲酰羟胺捕获，生成β-氨基烷基自由基中间体II。II再经[1,3]-或[3,3]-酰氧基迁移生成氮中心自由基III-1和III-2。[ᵗBu-Mes-Xan²⁺]•将氮自由基还原为氮负离子，经质子化后得到产物，同时再生三价催化剂完成循环。
总结与展望
该工作报道了一种三价氧杂蒽鎓盐催化的烯烃与一级O-苯甲酰羟胺的氧胺化反应，为二级1,2-氨基醇骨架的构建提供了高效、温和且可持续的合成新策略。与现有方法相比，该策略具有以下显著优势：（1）首次实现一级O-苯甲酰羟胺在光催化烯烃氧胺化中的直接应用；（2）O-苯甲酰羟胺作为双功能试剂同时提供氮源和氧源，原子经济性高；（3）反应条件温和，官能团兼容性广；（4）区域选择性与Sharpless氨羟化反应互补；（5）成功应用于多种药物分子合成。
机理研究表明，反应经由烯烃自由基阳离子、β-氨基烷基自由基和[1,3]/[3,3]-酰氧基迁移的串联过程。该工作不仅为1,2-氨基醇的合成提供了有力工具，也确立了三价氧杂蒽鎓盐作为一类强氧化性有机光氧化还原催化剂在挑战性合成转化中的巨大潜力。
论文信息
论文题目：Tricationic Xanthylium-Catalyzed Oxyamination of Activated Alkenes Using O‑Benzoylhydroxylamines as Bifunctional Reagents
期刊：Journal of the American Chemical Society
作者：Ailin Pan, Xuwen Song, Wenyu Li, Yifan Dong, Yimin Pan, Shaofeng Zhang, Shufang Tang, Shengfei Jin, Wenbin Lin, Haifeng Zheng*
通讯作者：郑海丰
第一作者：潘艾琳
通讯单位：西安交通大学前沿科学技术研究院
DOI：10.1021/jacs.6c08589
研究团队负责人简介
郑海丰，西安交通大学教授，博士生导师。2018年博士毕业于四川大学，导师冯小明院士。2018年夏至2023年初分别于德州大学Michael. P. Doyle和芝加哥大学林文斌教授课题组进行博士后研究。2023年加入西安交通大学，独立开展科研工作。以第一/通讯作者在J. Am. Chem. Soc. (5)、Angew. Chem. Int. Ed. (6)、Nat. Commun. (1)、Natl. Sci. Rev. (1)等国际知名期刊发表论文30余篇，获2019年教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（排名12/13）。课题组研究方向聚焦催化剂与催化材料的设计合成，并依托其结构优势，开展绿色精准催化研究。
课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/zheng_haifeng
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