靶向DNA损伤修复通路已成为提高肿瘤放疗敏感性的重要策略【1】。同源重组修复作为精准修复DNA双链断裂的主要途径，其效率直接影响肿瘤细胞对放射线的耐受能力【2】。然而，肿瘤细胞如何通过调控HR修复效率来逃避放射损伤，其深层调控网络尚待阐明。
近日，四川大学生物治疗全国重点实验室韩俊宏研究员和四川大学华西医院朱青教授团队合作在Oncogene杂志上发表了题为SPOP-mediated nuclear ubiquitination degradation of p62/SQSTM1 contributes to HR repair的文章（四川大学华西医院博士后杨小娟为独立第一作者）。该研究揭示了E3泛素连接酶底物适配蛋白SPOP在DNA损伤条件下通过核内泛素化降解p62/SQSTM1，进而上调RAD51和FLNA蛋白水平、促进HR修复效率，最终导致肿瘤放疗抵抗的新机制。更重要的是，该研究还发现肿瘤患者来源的p62/SQSTM1 SBC基序突变（S276Y/S277G/S277I）能够打破这一调控轴，显著增加肿瘤对放射治疗的敏感性。
研究团队率先发现放疗可促进胞质蛋白p62入核，进而诱导染色体碎裂的发生（Yang X, et al. Int J Surg. 2025）。而此前报道称SPOP仅在细胞质中与p62发生共定位，介导其非降解性泛素化。那么，当放疗促进p62进入细胞核后，它与SPOP的“游戏规则”是否会彻底改写？本研究正是围绕这一核心问题展开。
有趣的是，本研究发现在DNA损伤条件下，SPOP与p62的核内结合转变为降解性调控。功能实验表明，SPOP过表达会导致核内p62蛋白水平显著下降，而SPOP敲低则逆转这一现象。进一步实验证实，这种调控发生在蛋白质水平而非转录水平，且依赖于蛋白酶体降解途径——这说明SPOP在核内扮演了p62“降解器”的角色，而非此前认为的“修饰者”。那么，SPOP具体在哪个位点对p62进行泛素化修饰呢？此前有报道称细胞质中SPOP介导p62的K420位点非降解性泛素化。然而本研究发现，在DNA损伤条件下，SPOP在细胞核内特异性地介导p62第7位赖氨酸（K7）的泛素化，并靶向其进行蛋白酶体降解。通过构建系列K→R点突变体并进行体内外泛素化实验，研究人员发现只有K7R突变能在细胞核内显著削弱SPOP介导的p62泛素化，而K420R突变仅在细胞质中起作用。这一发现首次揭示了p62在细胞核内存在一个功能性的、SPOP依赖的泛素化降解位点。
p62已知能与HR修复关键因子RAD51和FLNA相互作用并促进其蛋白酶体降解。那么，SPOP通过降解核内p62，能否“解放”RAD51和FLNA，从而促进HR修复呢？实验结果完全印证了这一猜想。
在DNA损伤条件下，SPOP敲低导致RAD51和FLNA蛋白水平下降，RAD51与γ-H2AX的共定位焦点减少，HR修复效率降低；而SPOP过表达则产生相反效应。更重要的是，p62的敲低能够部分挽救SPOP敲低所导致的HR修复缺陷，说明SPOP确实通过降解p62来发挥其对HR修复的促进作用。
机制上，这一调控轴呈现出清晰的层级关系：DNA损伤→SPOP与p62核内结合增强→SPOP介导p62 K7位点泛素化降解→p62水平下降→RAD51和FLNA蛋白稳定性增加→RAD51焦点形成和HR修复效率提升→肿瘤细胞获得放疗抵抗能力。该研究最令人振奋的发现来自对临床肿瘤样本中p62/SQSTM1突变的分析。研究人员在cBioPortal数据库中检索到位于SPOP结合共识基序的p62患者来源突变，包括胰腺癌中的S276Y和S277I，以及肺癌中的S277G。功能实验表明，这些突变虽然不影响p62的核质穿梭，但却削弱了其与SPOP的结合能力。因此，SPOP对这些突变体p62的降解作用减弱，导致突变体p62蛋白水平相对升高。而升高的突变体p62则更有效地促进了RAD51和FLNA的降解，减少了RAD51-γ-H2AX焦点形成，显著降低了HR修复效率。克隆形成实验、彗星实验和体内荷瘤模型均一致证实：表达p62 SBC基序突变的肿瘤细胞对放射线表现出更高的敏感性。在裸鼠皮下荷瘤模型中，经放疗后，携带p62 S277G或S277I突变的肿瘤体积和重量均显著小于p62野生型组。通过对宫颈癌临床样本组织芯片的免疫组化染色，研究团队发现了一个有趣的表达模式：在宫颈癌组织中，SPOP在细胞核内呈高表达，而p62在细胞核内的表达则显著降低，这与SPOP在核内降解p62的功能高度吻合。
本研究的科学意义和转化价值主要体现在以下几个方面：
第一，揭示了SPOP-p62调控轴在DNA损伤修复中的全新机制——即SPOP在细胞核内特异性地泛素化降解p62，而非此前认为的非降解性泛素化，这拓展了人们对SPOP底物调控模式的认识。
第二，明确了p62 K7位点作为核内泛素化降解信号的关键作用，为p62的亚细胞定位依赖性功能研究提供了新的视角。
第三，鉴定出p62 SBC基序突变是一类潜在的功能获得性突变，这些突变通过打破SPOP-p62调控平衡而增加肿瘤的放疗敏感性，为携带此类突变的肿瘤患者提供了放疗增敏的理论依据。
第四，提出干扰SPOP与p62核内泛素化降解可能是克服肿瘤放疗抵抗的潜在策略，为开发新型放疗增敏药物提供了概念验证。
综上所述，该研究从“核内泛素化降解”这一新颖角度，系统阐述了SPOP-p62轴在HR修复和放疗抵抗中的关键作用，并为基于HR修复缺陷的肿瘤精准放疗提供了潜在的生物标志物和干预靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03856-z
制版人：十一
参考文献
1 Wang X, Zhao Y, Yang X, et al. Radiation-induced nuclear translocation of NPRL2 hijacks E3 ubiquitin ligases to enhance DNA repair via the AMPK/WDR24 axis, contributing to CRC radioresistance.Acta Pharmaceutica Sinica B. 2026;16:252–69. doi: 10.1016/j.apsb.2025.10.039
2 Groelly FJ, Fawkes M, Dagg RA, et al. Targeting DNA damage response pathways in cancer.Nat Rev Cancer.2022;23:78–94. doi: 10.1038/s41568-022-00535-5
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