近日，湖北医药学院研究团队在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Tumour-macrophage crosstalk initiated by NFIC/METTL3 negative feedback loop via exosomal miR-194-5p promotes NSCLC progression”，本研究中，研究人员发现在一个由NFIC/METTL3负反馈环路启动的闭合调控回路中，METTL3介导的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞外泌体miR-194-5p的m6A修饰可解除巨噬细胞中ZNF106的表达抑制，从而促进IL-6生成，激活JAK2/STAT3通路，并上调肿瘤细胞中的METTL3表达，进而持续推动M2型极化和恶性进展。该调控网络为NSCLC的治疗干预提供了潜在靶点。
聚焦NSCLC治疗困境：肿瘤细胞与M2型巨噬细胞正反馈环路的微环境调控关键作用
01
肺癌在全球癌症发病率中位居第二，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占84%。尽管靶向治疗和免疫治疗已取得进展，NSCLC的5年生存率仍维持在约25%，部分原因在于肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞之间复杂的相互作用机制尚未完全阐明。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在这一微环境中起着关键作用，影响肿瘤发展、抗肿瘤免疫反应以及对免疫治疗的应答，因此成为重要的治疗靶点。其中，M2型极化巨噬细胞通过分泌免疫抑制因子、促进血管生成以及重塑细胞外基质，推动NSCLC的进展。反过来，NSCLC细胞释放细胞因子、外泌体和信号分子，驱动巨噬细胞向M2表型转化，从而在肿瘤细胞与巨噬细胞之间形成自分泌-旁分泌的正反馈环路。尽管M2型极化TAMs在NSCLC中的促瘤作用已有充分研究，但肿瘤细胞与M2型巨噬细胞相互作用所介导的微环境重塑的具体机制仍需进一步探索。
巨噬细胞ZNF106通过外泌体IL-6促进NSCLC进展
02
在确定了NSCLC来源的外泌体miR-194-5p通过靶向巨噬细胞中的ZNF106来抑制M2极化后，研究人员接下来研究了ZNF106诱导的M2型巨噬细胞是否反过来调节NSCLC细胞的恶性进展。鉴于肿瘤细胞与巨噬细胞之间已证实的相互作用，从过表达ZNF106的巨噬细胞条件培养基（ExooeZNF106）中分离出外泌体，然后与NSCLC细胞共同孵育。ExooeZNF106增强了A549和H460细胞的增殖、迁移和侵袭能力。为了阐明巨噬细胞ZNF106如何驱动NSCLC细胞进展，研究人员筛选了潜在的细胞因子介质。先前的研究表明，M2极化的巨噬细胞分泌包括IL-10、TGF-β、CCL1、VEGF和IL-6在内的多种细胞因子，以促进NSCLC进展。鉴于 ZNF106 的 RNA 结合特性，研究人员假设它可能调节外泌体中特定细胞因子的表达。通过 ELISA 测量了 ZNF106 过表达或敲低后巨噬细胞来源外泌体中的细胞因子水平。结果显示，ZNF106 过表达特异性地增加了外泌体中 IL-6 的分泌和 mRNA 表达，而 ZNF106 敲低则产生了相反的效果。值得注意的是，ZNF106 并不结合 IL-6 的启动子区域，提示存在一种转录后调节机制。
为了阐明ZNF106调节IL-6表达的机制，研究人员使用RNA聚合酶抑制剂ActD阻断mRNA的合成。综上所述，这些发现表明ZNF106通过结合其转录本来调节IL-6mRNA的稳定性。此外，将NSCLC细胞与源自巨噬细胞的Exo-oe-ZNF106共培养显著促进了增殖、迁移和侵袭的A549和H460细胞，并且这些效应在加入IL-6中和抗体后被显著削弱。总之，巨噬细胞ZNF106增强了IL-6 mRNA的稳定性，促进了外泌体IL-6的分泌，从而驱动了NSCLC细胞的恶性进展。
巨噬细胞来源的外泌体IL-6介导ZNF106诱导的NSCLC细胞进展促进作用
结论
03
这项研究揭示了非小细胞肺癌中NFIC与METTL3之间的负反馈环路。该环路通过m6A修饰调节外泌体miR-194-5p，从而诱导M2型巨噬细胞极化。极化的M2型巨噬细胞通过ZNF106/IL-6/JAK2/STAT3轴进一步上调非小细胞肺癌细胞中METTL3的表达，建立了一个促进肿瘤进展的正反馈回路。这些结果深化了对免疫微环境重塑的理解，并为靶向该回路的治疗奠定了基础。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70728
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