代谢物在细胞中不仅承担物质与能量转换的基础角色，还可通过共价修饰蛋白质直接参与基因表达等功能调控。丙酮酸作为糖酵解的终产物，处于乳酸生成、乙酰辅酶A合成和草酰乙酸回补等多条代谢通路的分支节点，其胞内浓度对细胞代谢状态高度敏感。然而，丙酮酸能否像乳酸一样广泛地共价修饰蛋白赖氨酸，进而发挥多样性的调控功能，尚待进一步研究。
2026年7月3日，中国科学院上海药物研究所/国科大杭州高等研究院黄河团队在Nature Metabolism期刊在线发表题为Lysine pyruvylation couples glycolytic flux to epigenetic regulation的研究论文，系统鉴定了丙酮酸驱动形成的赖氨酸丙酮酰化修饰并阐明了其酶促调控网络及其转录激活功能。
研究团队整合高灵敏度质谱与生物化学研究策略，在组蛋白上首次捕获Kpy信号，并在哺乳动物细胞中鉴定出10个组蛋白Kpy位点及78个非组蛋白Kpy位点。随后，在大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞中均检测到Kpy修饰信号，证实该修饰在进化上保守。
Kpy的修饰水平是否受代谢状态调控？团队通过糖酵解代谢扰动实验，发现Kpy整体水平随胞内丙酮酸浓度变化而动态波动，确证丙酮酸为Kpy代谢前体。进一步利用高分辨质谱，团队在哺乳动物细胞中鉴定出丙酮酰辅酶A（pyruvyl-CoA）这一关键代谢中间体，阐明了从游离代谢物到蛋白共价修饰的完整化学路径。
在酶学调控层面，团队对候选酰基转移酶和去酰化酶进行了系统性筛选与功能验证，首次明确组蛋白乙酰转移酶HAT1与p300可催化丙酮酰辅酶A生成Kpy修饰，而依赖于NAD⁺的去酰化酶SIRT3则负责该修饰的去除。上述酶学发现为Kpy建立了可逆调控的分子基础。
在功能探索方面，团队利用CUT&Tag技术对Kpy进行基因组定位分析，发现其在基因启动子区域显著富集。结合RNA-seq转录组分析，团队揭示Kpy富集与特定靶基因（如FGFR4、LGALS8、RSPH4A等）的转录激活正相关，初步建立了Kpy参与基因表达调控的证据链。
综上，该研究构建了Kpy修饰从代谢前体、辅酶中间体、酶促写入/擦除到转录输出的完整信号通路，揭示了丙酮酸作为糖酵解枢纽代谢物将代谢通量信息编码至染色质的分子逻辑。
国科大杭州高等研究院宋晓翰助理研究员和上海药物所博士 毕业生彭攀攀为本文共同第一作者，上海药物所/国科大杭州高等研究院黄河研究员为通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01556-2
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