2026年6月26日，上海中医药大学中药功能成分发现与利用全国重点实验室、上海中医药大学交叉医药研究院、曙光医院，联合广东药科大学、德国马克斯·普朗克多学科科学研究所、海军军医大学药学院等单位，在Cell Death & Disease（中科院升级版生物学1区 Top，JCR Q1，Journal Impact Factor=12.2）在线发表题为 “EphB4 inhibition defines a druggable synthetic-lethal vulnerability in MYC-driven triple-negative breast cancer” 的研究论文。该文通讯作者为孙哲、张卫东和栾鑫；该文于2026年1月15日投稿，2026年5月19日修回，2026年6月12日接收。
该研究聚焦三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中 MYC 高表达但难以直接药物靶向这一治疗难点，发现受体酪氨酸激酶 EphB4 是 MYC 驱动肿瘤中一个可药物干预的合成致死弱点。研究显示，无论通过遗传敲低还是药物抑制 EphB4，均可选择性诱导 MYC 激活细胞和 MYC 高表达 TNBC 细胞发生显著凋亡，而对 MYC 低表达细胞影响较小。机制上，EphB4 抑制会选择性下调蛋白酶体 β5 催化亚基 PSMB5 的转录，削弱蛋白酶体活性，破坏 MYC 高表达细胞对蛋白稳态维持的高度依赖，最终诱导 MYC 依赖性凋亡。更重要的是，该凋亡过程不依赖 p53，并对 Bcl-2 抑制敏感；联合 EphB4 抑制剂与 Bcl-2 抑制剂 ABT-199 可在 TNBC 模型中产生协同促凋亡作用并诱导肿瘤退缩。
▶获取原文PDF文件，请关注本公众号，并在后台私信留言“20260704”，可自助获取！！！
☛或请关注本公众号“代谢与整合生物学”，然后点击下方链接，自动跳转下载页面：
代谢与整合生物学微信公众号-20260704.pdf
【摘 要】
MYC 癌蛋白可驱动多种癌症表现出侵袭性肿瘤行为，但由于其本身具有内在无序结构，缺乏明确的药物结合口袋，因此直接药物靶向 MYC 长期面临困难。基于研究团队此前开展的全激酶组 CRISPR 筛选，本研究将受体酪氨酸激酶 EphB4 鉴定为 MYC 驱动癌症中的一个可药物干预的合成致死弱点。
研究发现，遗传性敲除或药物抑制 EphB4，可选择性诱导 MYC 激活的正常细胞和 MYC 高表达三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）细胞系发生强烈凋亡，而对 MYC 低表达细胞影响较小。这一凋亡反应对 Bcl-2 敏感，并且不依赖 p53，从而有望绕过 TNBC 中常见的一个重要耐药障碍。体内实验显示，EphB4 抑制可显著抑制 MYC 驱动的肿瘤生长。值得注意的是，将 EphB4 与 Bcl-2 抑制剂 ABT-199 联合靶向，可在 TNBC 模型中产生协同促凋亡作用，并诱导肿瘤退缩。
机制上，EphB4 抑制会选择性抑制 PSMB5 的转录。PSMB5 是蛋白酶体 β5 催化亚基，参与维持蛋白酶体功能。PSMB5 下调导致蛋白酶体活性受损，并诱导 MYC 依赖性凋亡应激。这一发现揭示了 EphB4 信号与蛋白稳态维持之间此前未被认识的联系。由于 MYC 过表达细胞具有更高的生物合成负荷，因此对蛋白稳态维持存在更强依赖。与直接靶向 PSMB5 催化活性位点不同，靶向其转录调控可能为规避或延缓传统蛋白酶体抑制剂耐药提供潜在策略。
总体而言，本研究定义了 EphB4-PSMB5 轴是 MYC 高表达 TNBC 中一个机制独特且具有治疗可操作性的弱点，并提示 EphB4 抑制可能成为治疗 MYC 驱动癌症的一种有前景策略。
研究意义：本研究发现，EphB4 抑制可通过破坏 PSMB5 依赖的蛋白稳态，在 MYC 驱动 TNBC 中形成一个可药物干预、p53 非依赖性的合成致死弱点，并揭示其与 Bcl-2 抑制联合时具有协同疗效。
01
研究背景及科学问题
MYC 家族癌蛋白包括 c-Myc、N-Myc 和 L-Myc，在超过一半的人类癌症中存在失调，主要机制包括染色体扩增、染色体易位，或调控 MYC 表达的上游信号通路被破坏。作为转录因子，MYC 可调控数千个与肿瘤核心特征相关的基因，既能驱动细胞生长、抗凋亡和代谢重编程等肿瘤细胞内在过程，也能通过重塑肿瘤微环境和调控抗肿瘤免疫等方式影响肿瘤外部环境。四环素调控的 MYC 转基因小鼠模型研究进一步显示，抑制 MYC 可逆转肿瘤进展，说明 MYC 对肿瘤维持具有关键作用，也提示 MYC 抑制可能在多种恶性肿瘤中带来广泛治疗获益。
乳腺癌仍是女性癌症相关死亡的重要原因之一，女性一生中乳腺癌发生风险约为12%–13%。HER2 过表达肿瘤或表达雌激素受体和/或孕激素受体的肿瘤，已可从成熟的靶向治疗中获益。然而，三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏这些受体，约占所有乳腺癌病例的15%–20%，目前仍缺少被广泛接受的预测性生物标志物和选择性治疗方案，因此是临床治疗中的重要挑战。TNBC 常表现出 MYC 表达升高和 MYC 通路失调，导致 MYC 通路过度激活并与不良临床结局相关。因此，靶向 MYC 的治疗策略在 TNBC 中具有特别潜力。然而，MYC 的“不可成药性”主要源于其内在无序结构和缺乏明确配体结合口袋，这使得小分子直接抑制 MYC 面临巨大困难，目前尚无小分子 MYC 抑制剂进入临床应用。
MYC 失调肿瘤中的合成致死弱点（MYC synthetic lethality，MYC-SL）为间接靶向 MYC 驱动肿瘤提供了替代策略。这一思路并不是直接抑制 MYC，而是利用 MYC 转化细胞对特定基因或通路形成的生存依赖。为发现 MYC 依赖的合成致死相互作用，研究人员通常采用 RNAi 或 CRISPR 等遗传筛选方法，在 MYC 被实验性激活但并非唯一转化癌基因的模型中进行研究，例如 MYC-雌激素受体融合蛋白（MYCER）诱导系统或 Dox 诱导 MYC 表达系统。
为寻找 MYC 驱动癌症中新的、可药物干预的靶点，研究团队此前在表达 Dox 诱导型 MYC 构建体的非转化 ARPE-19 细胞模型中开展了全激酶组 CRISPR 敲除筛选。这一模型被认为适合用于发现 MYC 合成致死相互作用。筛选中，研究者通过深度测序定量 sgRNA 丰度，并使用 MaGeCK 流程进行分析；候选基因优先级根据其在 MYC 诱导细胞中的负选择行为、效应大小、sgRNA 一致性以及后续可干预性进行排序。由此，EphB4 被识别为一个额外的 MYC 相关脆弱性候选靶点。
EphB4 是 Eph 家族中的一种受体酪氨酸激酶，可调控肿瘤血管生成、增殖和转移，因此也是癌症治疗中的潜在靶点。已有多种 EphB4 靶向药物被开发，包括进入临床评价的可溶性诱饵受体 sEphB4-HSA，以及在临床前模型中测试过的选择性小分子抑制剂 NVP-BHG712 和 AZ12672857。
本研究表明，EphB4 抑制可通过转录性抑制蛋白酶体亚基基因 PSMB5，从而损害蛋白酶体活性，选择性诱导 MYC 依赖性凋亡。这些发现揭示了 MYC 驱动肿瘤发生背景下 EphB4 信号与蛋白酶体调控之间此前未被认识的联系。更重要的是，这一 MYC 相关弱点不依赖 p53，并可通过已有 EphB4 抑制剂进行模拟，因此具有机制独特性和治疗可操作性。鉴于 PSMB5 突变常导致传统蛋白酶体抑制剂耐药，靶向 EphB4 通过抑制 PSMB5 转录而非直接抑制其催化活性，可能为克服或延缓此类耐药提供可行策略。总体而言，本研究确立了 EphB4-PSMB5 轴是可靶向通路，并强调 EphB4 抑制可能成为 MYC 高表达 TNBC 的潜在治疗策略。
02
重要发现及亮点
EphB4 缺失可诱导 MYC 依赖性凋亡
基于研究团队此前通过 MaGeCK 分析的全激酶组筛选数据，EPHB4 被识别为与 MYC 选择性脆弱性相关的候选基因。在该筛选中，与未诱导对照细胞相比，靶向 EPHB4 的 sgRNA 在 MYC 诱导细胞中发生耗竭，其负选择评分为0.026，log fold change 为 −0.55。为验证这一相互作用，研究者构建了稳定表达三条独立 Dox 诱导型 EPHB4 shRNA 的 ARPE-19-MYCER 细胞。Dox 处理可剂量依赖性降低 EphB4 蛋白水平，并特异性降低 4-羟基他莫昔芬（4-hydroxytamoxifen，OHT）激活 MYC 的细胞活力，而对未激活 MYC 的 OHT 阴性对照细胞影响较小。
为进一步确认这一观察结果，研究者建立了表达 GFP 对照 shRNA 或三条独立 EPHB4 shRNA 的 ARPE-19-MYCER 和 U2OS-MYCER 细胞。免疫印迹证实，每条 shRNA 均能有效敲低 EphB4。OHT 激活 MYC 后，EphB4 缺失细胞相较 GFP 对照出现明显凋亡；在 U2OS-MYCER 细胞中，凋亡程度与 EphB4 沉默程度呈正相关。克隆形成实验进一步显示，在 MYC 激活的 ARPE-19 细胞中，EphB4 缺失显著抑制克隆生长，而在未激活 MYC 的细胞中影响很小。
为确定这种 MYC 选择性凋亡是否源于 EphB4 激酶活性丧失，研究者首先沉默 EphB4 的经典配体 EFNB2。EFNB2 可强烈激活 EphB4 的内在酪氨酸激酶功能。三条独立 EFNB2 shRNA 的敲低均显著增强 OHT 诱导的凋亡，并且凋亡程度与敲低效率相关。与此一致，使用 EphB4 激酶抑制剂 NVP-BHG712 或 AZ12672857 进行药物抑制，可选择性诱导 OHT 处理的 ARPE-19-MYCER 细胞凋亡，而不影响未激活 MYC 的对照细胞。类似的 MYC 依赖性凋亡反应也可在 U2OS-MYCER、HFF-1-MYCER 和 BEAS-2B-MYCER 等多种细胞类型中复现。总体而言，这些结果表明，MYC 激活细胞对 EphB4 激酶功能丧失具有选择性脆弱性，并提示这种 MYC 增强型依赖性在不同人源细胞背景中具有一定保守性。
图1：MYC 依赖的 EphB4 缺失和抑制脆弱性。（A）筛选概念示意图，显示 EPHB4 缺失优先损害 MYC 过表达（MYC-OE）细胞的生存，而不明显影响 MYC 正常表达细胞。（B）有或无 MYC 过表达条件下 EPHB4 sgRNA 的丰度。（C）免疫印迹分析显示，在稳定表达 Dox 诱导型 EphB4 shRNA（三条独立序列）的 ARPE-19-MYCER 细胞中，使用所示浓度多西环素（doxycycline，Dox）处理48小时后，EphB4 蛋白水平呈剂量依赖性下降。（D）C 图所述细胞在有或无 4-羟基他莫昔芬（OHT）条件下，使用所示浓度 Dox 处理5天后的细胞活力。（E 和 F）表达 Dox 诱导型 GFP shRNA 或三条独立 EPHB4 shRNA（、、）的 ARPE-19-MYCER（E）和 U2OS-MYCER（F）细胞，在有或无 OHT 条件下经 Dox 处理3天后的凋亡分析（上方）。EphB4 的有效敲低通过免疫印迹确认（下方）。（G）E 图所述 ARPE-19-MYCER 细胞在有或无 OHT 条件下经 Dox 处理5天后的结晶紫染色。（H 和 I）表达 Dox 诱导型 GFP shRNA 或三条独立 EFNB2 shRNA（、、）的 ARPE-19-MYCER 细胞，在有或无 OHT 条件下经 Dox 处理3天后的凋亡分析（H）。EFNB2 的敲低效率通过 RT-qPCR 确认（I）。（J）ARPE-19-MYCER 细胞在有或无 OHT 条件下，用 DMSO 或 EphB4 抑制剂 NVP-BHG712（2 μM）或 AZ12672857（1 μM）处理3天后的凋亡分析。图中数据以 mean ± SEM 表示；n = 3–4；*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001， < 0.0001。
EphB4 抑制诱导的凋亡对 Bcl-2 敏感且不依赖 p53
哺乳动物细胞凋亡主要通过两条核心机制执行：死亡受体介导的外源性通路，以及线粒体介导的内源性通路。为明确 EphB4 抑制触发的 MYC 依赖性凋亡究竟由哪条通路介导，研究者分别阻断这两条级联反应。外源性通路通过 FADD 敲低或显性负性 FADD（dominant-negative FADD，DN-FADD）过表达进行抑制；内源性通路则通过强制表达 Bcl-2 进行抑制。
结果显示，在 OHT 处理的 ARPE-19-MYCER 细胞中，FADD 缺失或 DN-FADD 表达仅对 NVP-BHG712 诱导的凋亡产生轻微影响；相反，Bcl-2 过表达可显著抑制凋亡。值得注意的是，与 Bcl-2 抑制剂 ABT-199 联合处理可逆转 Bcl-2 的保护作用。通过 shRNA 介导 EPHB4 敲低后也观察到一致结果，免疫印迹证实了 Bcl-2 的有效表达。这些结果说明，EphB4 抑制诱导的凋亡主要经由线粒体内源性凋亡通路执行。
考虑到 p53 功能缺失突变常与 MYC 失调共同发生，并协同推动肿瘤进展，研究者进一步检测 EphB4 抑制诱导的凋亡是否依赖 p53。通过 CRISPR-Cas9 技术，研究者构建了 p53 敲除 ARPE-19-MYC 细胞。结果显示，EphB4 敲低在 p53 野生型和 p53 缺失细胞中诱导的凋亡水平相当。类似地，NVP-BHG712 或 AZ12672857 对 EphB4 的药物抑制，在两种基因型中也产生相近的凋亡反应。这说明 EphB4 抑制在 MYC 激活细胞中诱导凋亡并不依赖 p53 状态。
随后，研究者进一步考察这种 MYC 相关脆弱性是否适用于恶性转化背景。研究使用了团队此前建立的 ARPE-19-STR 和 HFF-1-STR 成瘤细胞模型。这些细胞通过共同表达 hTERT、SV40 早期区域编码的大 T 抗原和小 T 抗原，以及活化的 HRASG12V，将正常 ARPE-19 和 HFF-1 细胞转化为恶性衍生细胞。正如预期，这些转化细胞对 NVP-BHG712 或 AZ12672857 单药处理基本耐受。然而，外源性 MYC 表达显著提高它们对 EphB4 抑制的敏感性，使凋亡率接近80%。
这一基因定义明确的转化系统进一步用于体内评估 MYC 依赖性 EphB4 抑制敏感性。每日腹腔注射 NVP-BHG712（15 mg/kg）显著抑制肿瘤生长，与对照相比，肿瘤体积约减少89%，肿瘤重量约降低80%，且未引起明显体重下降，提示其体内耐受性较好。总体而言，这些数据表明，EphB4 抑制可激活一种 Bcl-2 敏感、p53 非依赖的内源性凋亡通路，并在 MYC 驱动恶性肿瘤中产生较强且耐受性良好的抗肿瘤作用。
图2：EphB4 抑制诱导 Bcl-2 敏感且 p53 非依赖性的凋亡。（A–C）表达 GFP shRNA（对照）或 FADD shRNA，或表达空载体（对照）或 DN-FADD 的 ARPE-19-MYCER 细胞，在 OHT 存在条件下用 DMSO 或 NVP-BHG712（2 μM）处理3天后进行凋亡分析。FADD 敲低（B）和 DN-FADD 表达（C）通过免疫印迹确认。（D）表达空载体或 Bcl-2 的 ARPE-19-MYCER 细胞，在 OHT 和所示化合物处理3天后的凋亡分析。NVP-BHG712 为2 μM；ABT-199 为6 μM。（E）表达对照 shRNA（shGFP）或 EPHB4 shRNA（）的 ARPE-19-MYCER 细胞在 OHT 存在条件下的凋亡分析。细胞转导空载体或 Bcl-2，并在所示条件下使用 Bcl-2 抑制剂 ABT-199（6 μM）处理。（F）表达空载体或 Bcl-2 的 ARPE-19-MYCER 细胞中 Bcl-2 表达的免疫印迹分析。（G）ARPE-19-MYC 细胞中 p53 敲除的免疫印迹验证。（H）TP53WT 和 TP53−/− ARPE-19-MYC 细胞表达 Dox 诱导型 GFP shRNA 或 EPHB4 shRNA ，经 Dox 处理3天后的凋亡分析。（I）TP53WT 和 TP53−/− ARPE-19-MYC 细胞用 DMSO、NVP-BHG712（2 μM）或 AZ12672857（1 μM）处理3天后的凋亡分析。（J）稳定表达 SV40、hTERT 和 HRASG12V 的 ARPE-19（左）和 HFF-1（右）细胞，分别命名为 ARPE-19-STR 和 HFF-1-STR，感染表达空载体或 MYC 的慢病毒。随后用 NVP-BHG712（2 μM）或 AZ12672857（1 μM）处理3天，并进行凋亡检测。（K 和 L）通过免疫印迹验证 ARPE-19-STR（K）和 HFF-1-STR（L）细胞中的 MYC 表达。（M–O）携带 ARPE-19-STR-MYC 异种移植瘤的裸鼠每日腹腔注射载体或 NVP-BHG712（15 mg/kg）。记录并监测肿瘤体积（M）。第12天剥离肿瘤（N）并称重（O）。（P）在12天治疗期间监测小鼠体重。图中数据以 mean ± SEM 表示；n = 3–4；ns，差异无统计学意义； < 0.0001。
MYC 高表达 TNBC 细胞对 EphB4 抑制具有脆弱性
鉴于 TNBC 常出现 MYC 表达升高，但缺乏有效靶向治疗，研究者进一步考察 EphB4 抑制是否可选择性诱导 MYC 高表达 TNBC 细胞凋亡。为了评估 MYCER 模型的生理相关性，并界定本研究所用乳腺细胞系中的 MYC 表达状态，研究者通过免疫印迹直接比较了 ARPE-19-MYCER 细胞与一组乳腺细胞系中的 MYC 蛋白水平。在相同实验条件下，ARPE-19-MYCER 细胞中的 MYCER 表达水平与 MYC 高表达乳腺癌细胞系 MDA-MB-468 和 BT-549 中的内源性 MYC 水平相当，同时明显高于 MYC 低表达乳腺癌细胞 T47D 和非恶性乳腺上皮细胞 MCF10A。这表明 MYCER 模型并非极端人工过表达系统，而是落在 MYC 高表达乳腺癌细胞的表达范围内。
基于上述表达特征，研究者比较了三种 MYC 高表达 TNBC 细胞系 MDA-MB-468、SUM-149-PT、BT-549 与 MYC 低表达 MCF10A 细胞对 EphB4 抑制的凋亡反应。三条独立 EPHB4 shRNA 可有效降低四种细胞中的 EphB4 蛋白水平；然而，显著凋亡仅出现在 MYC 高表达 TNBC 细胞中，而未见于 MCF10A 细胞。与此一致，在 OHT 处理后，MCF10A-MYCER 细胞对 EphB4 缺失变得敏感，凋亡细胞约占60%。T47D-MYCER 细胞中也观察到类似现象，OHT 介导的 MYC 激活显著增强 EphB4 抑制剂 NVP-BHG712 诱导的凋亡。值得注意的是，三种 MYC 高表达 TNBC 细胞系 MDA-MB-468、SUM-149-PT 和 BT-549 均携带 TP53 错义突变。尽管缺乏功能性 p53，这些细胞仍对 EphB4 抑制高度敏感。这与 ARPE-19-MYC 细胞中 TP53 敲除并不削弱 EphB4 抑制诱导凋亡的结果相互印证，进一步支持 MYC 相关 EphB4 依赖性不依赖 p53。
为排除脱靶效应，研究者分别建立了稳定表达三条独立 Dox 诱导型 EPHB4 shRNA 的细胞系。Dox 诱导后，与 GFP shRNA 对照相比，EphB4 蛋白明显下降，并伴随凋亡增加。为进一步确认该效应的特异性，研究者构建了在 shRNA 和 结合位点含有沉默突变的 EPHB4 cDNA，使其对相应 shRNA 产生耐受。表达这些 shRNA 耐受性构建体可挽救相应 shRNA 诱导的凋亡，证实该表型来源于靶向 RNA 干扰效应。
随后，研究者进一步询问这一挽救作用是否依赖 EphB4 激酶活性。研究者在 shRNA 耐受的 EPHB4 cDNA 中引入两个激酶失活突变 K647R 和 A742V。重新表达野生型 EphB4 可阻止 EphB4 敲低诱导的凋亡，而两个激酶失活突变体均不能提供保护，说明 EphB4 激酶活性对于 MYC 高表达 TNBC 细胞生存是必需的。与此一致，EFNB2 敲低可诱导相近程度的凋亡。此外，EphB4 激酶抑制剂 NVP-BHG712 可在 MYC 高表达 TNBC 细胞 MDA-MB-468、SUM-149-PT 和 BT-549 中诱导强烈凋亡，但不影响 MYC 低表达 MCF10A 细胞。更明显的是，经 OHT 处理的 MCF10A-MYCER 细胞对 NVP-BHG712 变得敏感，凋亡率约为60%。这些结果说明，EphB4 激酶活性是 MYC 高表达 TNBC 细胞生存所必需的。
为进一步确定 MYC 是否功能性参与 TNBC 细胞对 EphB4 抑制的凋亡敏感性，研究者在 NVP-BHG712 处理前使用 MYCi975 处理 MDA-MB-468 细胞。MYCi975 是一种可干扰 MYC-MAX 二聚化的 MYC 抑制剂。结果显示，MYCi975 显著减弱 NVP-BHG712 诱导的凋亡，支持 MYC 对 EphB4 抑制触发的凋亡反应具有功能性贡献。
研究者还排除了 EphB4 抑制敏感性仅由高增殖能力导致的可能。虽然 ARPE-19-STR 细胞对 EphB4 抑制不敏感，但在常规培养中其增殖似乎快于 MYC 高表达 TNBC 细胞 MDA-MB-468 和 BT-549。正式比较生长动力学和 MYC 表达后发现，ARPE-19-STR 细胞确实比 MDA-MB-468 和 BT-549 增殖更快，但 MYC 表达显著低于这两种 TNBC 细胞。由此可见，快速增殖本身不足以赋予 EphB4 抑制敏感性，EphB4 抑制剂敏感性与 MYC 状态关系更密切。
虽然遗传和药物性 EphB4 抑制均可诱导 MYC 高表达 TNBC 细胞凋亡，但在相同条件下，TNBC 细胞中凋亡比例约为30%–40%，低于 MYC 激活的 MCF10A 或其他 MYC 激活正常细胞中约60%的水平。鉴于 Bcl-2 过表达可显著抑制 MYC 激活 ARPE-19 细胞中 EphB4 抑制诱导的凋亡，研究者推测 TNBC 细胞中较高的 Bcl-2 表达可能削弱凋亡反应。免疫印迹显示，与 MCF10A 相比，MDA-MB-468、SUM-149-PT 和 BT-549 细胞中的 Bcl-2 蛋白水平明显更高。进一步联合 Bcl-2 抑制剂 ABT-199 与 EphB4 敲低或药物阻断后，ABT-199 单药仅诱导轻度凋亡，但可显著增强 EphB4 敲低或抑制所触发的凋亡。这说明 Bcl-2 与 EphB4 双重抑制可协同增强 MYC 高表达 TNBC 细胞凋亡。
为评价这一相互作用的体内相关性，研究者在携带 MDA-MB-468 异种移植瘤的小鼠中使用 NVP-BHG712、ABT-199 或二者联合治疗。NVP-BHG712 单药可产生较强肿瘤抑制作用，使肿瘤在整个治疗期间维持接近基线大小；ABT-199 单药作用较弱。值得注意的是，联合治疗可诱导肿瘤退缩，并在终点形成最小的肿瘤负荷，这与剥离肿瘤质量结果一致。治疗过程中未观察到明显体重下降，提示耐受性较好。上述结果说明，MYC 高表达 TNBC 肿瘤在体内高度依赖 EphB4 激酶活性，而联合抑制 Bcl-2 可进一步增强抗肿瘤反应。
图3：MYC 高表达 TNBC 细胞对 EphB4 抑制敏感。（A）MDA-MB-468、SUM-149-PT、BT-549 和 MCF10A 细胞裂解液中 MYC 和 GAPDH 的免疫印迹分析。（B 和 C）所示细胞表达 Dox 诱导型 GFP 或 EPHB4 shRNA（三条独立序列），经 Dox 处理2天后进行 EphB4 和 GAPDH 免疫印迹分析（B），或处理5天后进行凋亡实验（C）。（D）表达 Dox 诱导型 GFP 或 EPHB4 shRNA（三条独立序列）的 MCF10A-MYCER 细胞，在有或无 OHT 条件下经 Dox 处理3天后的凋亡分析。（E）表达 Dox 诱导型 GFP shRNA 或三条独立 EPHB4 shRNA（、、）的 BT-549 细胞，经 Dox 处理3天后的凋亡分析（上方）。EphB4 敲低通过免疫印迹确认（下方）。柱状图以 mean ± SEM 表示；n = 3；**P < 0.01，与对照细胞相比差异显著。（F）EphB4 敲低 BT-549 细胞在有或无 shRNA 耐受性 EPHB4 cDNA 补充条件下的凋亡分析（上方）。EphB4 表达通过免疫印迹确认（下方）。（G 和 H）EphB4 敲低 BT-549 细胞在有或无 shRNA 耐受性 EPHB4WT、EPHB4K647R 或 EPHB4A742V cDNA 补充条件下的凋亡分析（G）。EphB4 表达通过免疫印迹确认（H）。（I）稳定表达 Dox 诱导型 GFP shRNA 或三条独立 EFNB2 shRNA（、、）的 BT-549 细胞，经 Dox 处理3天后的凋亡分析。柱状图以 mean ± SEM 表示；n = 3；**P < 0.01，与对照细胞相比差异显著。（J）所示细胞用 DMSO 或 NVP-BHG712 处理3天后的凋亡分析。（K）MCF10A-MYCER 细胞在有或无 OHT 条件下，用 DMSO 或 NVP-BHG712（2 μM）处理3天后的凋亡分析。（L）MDA-MB-468 细胞在有或无 MYCi975（6 μM）条件下，用 DMSO 或 NVP-BHG712（2 μM）处理后的凋亡分析。（M）MDA-MB-468、SUM-149-PT、BT-549 和 MCF10A 细胞裂解液中 Bcl-2 和 GAPDH 的免疫印迹分析。（N）稳定表达 Dox 诱导型 EPHB4 shRNA 的 MDA-MB-468、SUM-149-PT 和 BT-549 细胞，用 Dox 诱导 EphB4 敲低，并/或使用 Bcl-2 抑制剂 ABT-199（6 μM）处理3天后的凋亡分析。（O–P）携带 MDA-MB-468 异种移植瘤的裸鼠每日腹腔注射载体、NVP-BHG712（15 mg/kg）和/或 ABT-199。记录并监测肿瘤体积（O）。第25天剥离肿瘤（P）。图中数据以 mean ± SEM 表示；n = 3–4。对于 C、D、E、F、I、J、K、L 和 N 图，ns 表示无显著性差异；*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001， < 0.0001。
PSMB5 下调参与 EphB4 抑制诱导的凋亡
为阐明 EphB4 抑制诱导 MYC 依赖性凋亡的分子基础，研究者提出假设：EphB4 抑制可能干扰 MYC 激活的生存基因表达，从而选择性削弱 MYC 高表达 TNBC 细胞的存活。也就是说，寻找那些被 MYC 上调、但在 EphB4 抑制后被下调的基因，有助于定位连接 EphB4 信号与 MYC 驱动细胞生存的下游效应因子。
为此，研究者开展 RNA-seq 分析，鉴定受 MYC 正向调控但在 EphB4 抑制后被抑制的基因。具体而言，研究者首先比较了有无 OHT 处理的 MCF10A-MYCER 细胞转录组。OHT 可激活 MYC。以 |log2 fold change| > 1 且 adjusted p value < 0.05 为标准，作者鉴定到977个在 MYC 激活后显著上调的基因。同时，研究者分析了 OHT 处理的 MCF10A-MYCER 细胞在 EphB4 敲低后的基因表达变化，并使用相同标准鉴定到152个相对于对照显著下调的基因。两个数据集取交集后得到35个重叠基因。在这些重叠基因中，作者进一步优先选择在 MYC 激活条件下转录本丰度相对较高的基因，即 FPKM > 3，进行下游实验验证，最终获得6个候选基因：PSMB5、TSR3、PLTP、HES6、MDK 和 PLEK2。RNA-seq 结果通过 RT-qPCR 得到验证。
为评估这些候选基因的功能相关性，研究者分别使用三条独立 Dox 诱导型 shRNA 的组合对每个基因进行沉默，以确保敲低效率和特异性。随后，在 MYC 开启和关闭条件下检测 MCF10A-MYCER 细胞凋亡。结果显示，在6个候选基因中，PSMB5 敲低诱导的凋亡反应最显著，在 MYC 激活条件下约60%的细胞发生凋亡，而沉默其他基因相较 GFP shRNA 对照仅诱导轻度凋亡。
为排除潜在脱靶效应，研究者构建了三种分别稳定表达单条 Dox 诱导型 PSMB5 shRNA（、、）的 MCF10A-MYCER 细胞系。Dox 诱导后，三种细胞系均显示 PSMB5 蛋白显著降低，并伴随相较 GFP shRNA 对照显著增加的凋亡。值得注意的是，凋亡程度与 PSMB5 缺失程度相关。与此一致，使用蛋白酶体抑制剂 carfilzomib 或 ixazomib 药物性抑制 PSMB5，也可选择性诱导 OHT 处理的 MYC 激活 MCF10A-MYCER 细胞凋亡，而不影响未处理对照细胞。综上，这些结果将 PSMB5 确定为 EphB4 抑制的关键下游效应因子，并提示 PSMB5 转录受抑参与 MYC 激活细胞的凋亡脆弱性。
图4：PSMB5 下调参与 EphB4 抑制诱导的凋亡。（A 和 B）火山图显示 MCF10A-MYCER 细胞中 MYC 激活（OHT+）细胞与对照（OHT−）细胞之间的差异表达基因（DEGs）（A），以及 OHT 处理的 MCF10A-MYCER 细胞中表达 GFP shRNA（Ctrl）或 EPHB4 shRNA 后的差异表达基因（B）。每个点代表一个差异表达基因，彩色圆点表示显著上调或下调基因；n = 3 次独立实验。（C）A 图中 MYC 激活后上调基因与 B 图中 EphB4 敲低后下调基因的交集。用于下游验证的基因中，在 MYC 激活条件下转录本丰度相对较高的基因，即 fragments per kilobase of transcript per million mapped reads（FPKM）> 3，被单独标出。（D）表达 Dox 诱导型 EPHB4 shRNA 的 MCF10A-MYCER 细胞，在 OHT 和 Dox 单独或联合处理3天后，所示基因的相对 mRNA 水平。（E）表达三条独立 Dox 诱导型 shRNA（靶向特定基因或 GFP）的 MCF10A-MYCER 细胞，在有或无 OHT 条件下经 Dox 处理4天后的凋亡分析。（F）表达 Dox 诱导型 GFP shRNA 或三条独立 PSMB5 shRNA（、、）的 MCF10A-MYCER 细胞，在有或无 OHT 条件下经 Dox 处理3天后的凋亡分析。（G）MCF10A-MYCER 细胞在有或无 OHT 条件下，用 DMSO 或 PSMB5 抑制剂 ixazomib（200 nM）或 carfilzomib（100 nM）处理3天后的凋亡分析。图中数据以 mean ± SEM 表示；n = 3–4；***P < 0.001， < 0.0001。
EphB4 抑制在 TNBC 中选择性下调 PSMB5 转录并损害蛋白酶体功能
接下来，研究者评估在 MCF10A-MYCER 细胞中观察到的 EphB4 敲低导致 PSMB5 转录抑制现象，是否也保留于 TNBC 细胞中。Dox 诱导 EPHB4 沉默后，BT-549、MDA-MB-468 和 SUM-149-PT 细胞中的 PSMB5 mRNA 水平均明显降低。与此一致，三条独立 EPHB4 shRNA 中任一条的表达，均可相较对照细胞降低 PSMB5 蛋白丰度，并且 PSMB5 降低程度与 EphB4 敲低效率相关。在挽救实验中，过表达含沉默突变、可抵抗 shRNA 或 的 EPHB4 cDNA，可有效阻止 shRNA 诱导的 PSMB5 mRNA 和蛋白水平下降。
由于 PSMB5、PSMB6 和 PSMB7 构成20S 蛋白酶体核心颗粒的三个催化 β 亚基，研究者进一步考察 EphB4 抑制是否也影响 PSMB6 或 PSMB7。三条独立 EPHB4 shRNA 敲低 EPHB4 后，PSMB5 mRNA 显著下降，而 PSMB6 和 PSMB7 转录本水平基本不变。然而，免疫印迹显示，在 MDA-MB-468、SUM-149-PT 和 BT-549 细胞中，EphB4 敲低伴随 PSMB5 缺失，同时成熟 PSMB6 和 PSMB7 蛋白显著减少。这可能反映蛋白酶体核心装配受损，因为 PSMB5 的正常掺入对于其他催化 β 亚基的成熟和稳定是必要的。
研究者随后检测这些变化是否转化为蛋白酶体功能损害。PSMB5 是20S 蛋白酶体核心颗粒的 β5 催化亚基，具有胰凝乳蛋白酶样活性，对于降解泛素化蛋白和维持细胞蛋白稳态至关重要。在 BT-549 细胞中，EphB4 的遗传性缺失和药物性抑制均显著降低荧光底物 Suc-LLVY-AMC 的水解活性，该底物可反映 β5 相关胰凝乳蛋白酶样活性，其下降程度与蛋白酶体抑制剂 carfilzomib 处理相近。在 MDA-MB-468 细胞中，EphB4 抑制也观察到类似 β5 活性下降。由于免疫印迹显示 EphB4 敲低后成熟 PSMB6 和 PSMB7 蛋白水平下降，研究者进一步检测对应蛋白酶体活性是否受到影响。结果显示，在 MDA-MB-468 细胞中，EphB4 抑制除降低 PSMB5 相关活性外，也显著降低 PSMB6 相关的半胱天冬酶样活性和 PSMB7 相关的胰蛋白酶样活性。上述结果直接证明，EphB4 抑制会损害 TNBC 细胞的蛋白酶体功能。
为确定 PSMB5 缺失是否功能性连接 TNBC 细胞凋亡，研究者进一步直接靶向 PSMB5。与 MYC 激活 MCF10A-MYCER 细胞中的结果一致，PSMB5 敲低显著增加 MDA-MB-468、BT-549 和 SUM-149-PT 细胞凋亡。免疫印迹证实 PSMB5 被有效敲低，而重新表达 shRNA 耐受性 PSMB5 cDNA 可有效挽救 shRNA 诱导的凋亡，确认了靶向特异性。此外，在 MDA-MB-468 细胞中使用 MYCi975 处理，可显著减弱 carfilzomib 诱导的凋亡，说明 MYC 功能参与了该 TNBC 背景下由直接蛋白酶体抑制触发的凋亡脆弱性。综上，这些结果表明，EphB4 抑制选择性下调 PSMB5 表达，破坏催化 β 亚基成熟和蛋白酶体功能，进而促进 TNBC 细胞发生 MYC 依赖性凋亡。
图5：EphB4 抑制下调 TNBC 细胞中 PSMB5 转录并损害蛋白酶体功能。（A）所示 TNBC 细胞表达 Dox 诱导型 shRNA（三条独立序列靶向 EPHB4），经 Dox 处理2天后的相对 PSMB5 mRNA 水平。数据归一化至 β-actin，并以 mean ± SEM 表示（n = 3）。（B）表达 Dox 诱导型 GFP shRNA 或 EPHB4 shRNA 、、 的 BT-549 细胞经 Dox 处理2天。（C 和 D）表达 EPHB4 shRNA 或 的 BT-549 细胞，在有或无 shRNA 耐受性 EPHB4 cDNA 补充条件下，通过 RT-qPCR 检测 PSMB5 mRNA 水平（C），或通过免疫印迹评估 EphB4 敲低和 PSMB5 蛋白水平（D）。（E）表达 Dox 诱导型 GFP shRNA 或三条独立 EPHB4 shRNA（、、）的 MDA-MB-468 细胞，经 Dox 处理2天后的相对 PSMB5、PSMB6 和 PSMB7 mRNA 水平。柱状图为 mean ± SEM； < 0.0001，与对照细胞相比差异显著。（F）表达 Dox 诱导型 EPHB4 shRNA 的 MDA-MB-468、SUM-149-PT 和 BT-549 细胞，经 Dox 处理2天后所示蛋白的免疫印迹分析。（G）表达 Dox 诱导型 EphB4 shRNA 的 BT-549 细胞中胰凝乳蛋白酶样蛋白酶体活性检测。经 carfilzomib（100 nM）处理，或经 Dox 诱导 EPHB4 shRNA 表达2天后，通过 Suc-LLVY-AMC 肽水解进行荧光检测。（H）BT-549 细胞用 DMSO、carfilzomib（100 nM）或 NVP-BHG712（2 μM）处理2天后，使用底物 Suc-LLVY-AMC 通过荧光法检测胰凝乳蛋白酶样蛋白酶体活性。（I 和 J）表达 Dox 诱导型 GFP shRNA 或两条独立 PSMB5 shRNA（、）的 MDA-MB-468、BT-549 和 SUM-149-PT 细胞，经 Dox 处理4天后进行凋亡分析（I），或经 Dox 处理2天后通过免疫印迹验证 PSMB5 敲低（J）。柱状图为 mean ± SEM；***P < 0.001， < 0.0001，与对照细胞相比差异显著。（K 和 L）PSMB5 敲低 BT-549 细胞在有或无 shRNA 耐受性 PSMB5 cDNA 补充条件下的凋亡分析（K）。PSMB5 表达通过免疫印迹确认（L）。对于 A、C、G、H、I 和 K 图，**P < 0.01，***P < 0.001， < 0.0001。
MYC 广泛激活蛋白酶体基因转录并增强蛋白酶体活性
研究者进一步提出，MYC 可增强蛋白酶体基因转录和蛋白酶体活性，以在生物合成需求升高的条件下维持蛋白稳态；而 EphB4 抑制则通过压低核心催化亚基 PSMB5 的转录破坏这一过程，导致蛋白酶体功能障碍和 MYC 依赖性凋亡。
为探索这一假设，研究者首先分析了来自 ChIP-Atlas 的公开 MYC 染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）数据。MYC 在多个蛋白酶体亚基基因启动子区域显示明显结合峰；使用 MYC 抑制剂 MYCMI-6 处理后，这种富集明显减少。MYCMI-6 可选择性干扰 MYC-MAX 相互作用。作为验证，经典 MYC 靶基因 HK2、SLC7A5、PSAT1、LDHA、MCM5、TFRC 和 TYMS 也表现出强烈 MYC 启动子占据，而这种占据可被 MYCMI-6 消除。
随后，研究者重新分析了此前 MCF10A-MYCER 细胞有无 OHT 处理的 RNA-seq 数据，以明确 MYC 如何调控蛋白酶体。结果显示，MYC 激活后几乎所有编码蛋白酶体亚基的基因均上调，PSMD2 是唯一例外。针对性 RT-qPCR 进一步确认，OHT 处理细胞中20S 核心颗粒代表性组分 PSMA1、PSMA3、PSMA5、PSMA6、PSMB5、PSMB6、PSMB7，以及19S 调节复合体代表性组分 PSMC3、PSMC4、PSMC6、PSMD1、PSMD4、PSMD11、PSMD14 的表达均升高。在蛋白水平上，免疫印迹显示 MYC 激活的 MCF10A-MYCER 细胞中 PSMB5、PSMB6 和 PSMB7 同步升高；而在 MDA-MB-468 细胞中敲低 MYC 后，这些亚基明显下降。功能上，通过荧光底物水解实验检测发现，MYC 激活显著增强 MCF10A-MYCER 细胞中 PSMB5、PSMB6 和 PSMB7 相关蛋白酶体活性；这一 MYC 诱导的蛋白酶体活性增加可被蛋白酶体抑制剂 MG132 完全消除。这些结果说明，MYC 可直接驱动蛋白酶体基因的转录激活，进而协调上调蛋白酶体组分并增强蛋白水解能力。
随后，研究者利用 MDA-MB-468 细胞中的靶向 CUT&Tag-qPCR 和 MCF10A-MYCER 细胞中的荧光素酶报告实验，检测 PSMB5 是否直接受 MYC 调控。位于近端 PSMB5 启动子区域的三个预测 MYC 结合区域 P1、P2 和 P3，约位于转录起始位点 TSS −400 至 +100 范围内，在 CUT&Tag-qPCR 中均显示可检测的 MYC 富集，支持 MYC 可直接结合 PSMB5 启动子。与此一致，覆盖约 TSS −2000 至 +100 的 PSMB5 启动子荧光素酶报告系统，在 MCF10A-MYCER 细胞中可被 OHT 介导的 MYC 诱导激活，进一步支持 MYC 通过 PSMB5 启动子促进其转录。然而，诱导性 EPHB4 敲低对这一 MYC 依赖性报告基因激活影响很小，提示 EPHB4 抑制后 PSMB5 表达下降，可能并非主要通过改变 MYC 在启动子上的占据或转录激活来实现。
最后，为评估研究发现的临床相关性，作者分析了公开乳腺癌数据集。基于 TCGA 乳腺癌队列的 Kaplan–Meier 分析显示，MYC 高表达和 EPHB4 高表达均与5年总体生存显著较差相关。联合分层进一步显示，同时具有 MYC 高表达和 EPHB4 高表达的患者总体生存较差，而 MYC 低表达且 EPHB4 低表达患者预后最好。此外，GEO 数据集 GSE25055 的相关性分析显示，MYC 与 EPHB4 表达之间存在轻度但显著的正相关，EPHB4 与 PSMB5 表达之间也存在显著正相关。总体来看，这些数据支持本研究发现的临床相关性，并为 MYC、EPHB4 和 PSMB5 之间的关联提供了临床背景。
图6：MYC 激活蛋白酶体基因转录并增强蛋白酶体功能。（A）分析 BT-549 细胞中公开的 MYC ChIP-seq 数据（ChIP-Atlas），细胞分别接受 DMSO 或 MYCMI-6 处理。（B）MCF10A-MYCER 细胞有或无 OHT 处理2天后，代表性蛋白酶体亚基基因的 RT-qPCR 分析。数据以 mean ± SEM 表示，n = 3；*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001， < 0.0001。（C）免疫印迹分析显示 MCF10A-MYCER 细胞有或无 OHT 处理2天后所示蛋白的表达。（D）MCF10A-MYCER 细胞有或无 OHT 处理后，在有或无 MG132 条件下，通过荧光底物水解实验检测与 PSMB5、PSMB6 和 PSMB7 相关的蛋白酶体活性。（E）PSMB5 启动子中检测区域示意图，以及 MDA-MB-468 细胞中的 CUT&Tag-qPCR 分析。使用抗 MYC 抗体或对照 IgG 抗体分析三个预测 MYC 结合区域 P1、P2 和 P3。（F）稳定表达 PSMB5 启动子报告系统的 MCF10A-MYCER 细胞中进行荧光素酶报告实验。细胞有或无 OHT 处理，荧光素酶活性归一化至 Renilla。对于 D–F 图，数据以 mean ± SEM 表示，n = 3；**P < 0.01，***P < 0.001， < 0.0001。
机制模型：EphB4-PSMB5 轴揭示 MYC 驱动 TNBC 的合成致死弱点
综合上述结果，研究提出了一个 MYC 相关 EphB4 抑制脆弱性的机制模型。在 MYC 驱动癌细胞中，MYC 可协调增强蛋白合成，并激活蛋白酶体亚基转录，从而提高蛋白酶体处理能力，维持蛋白稳态和细胞生存。EphB4 抑制则降低 PSMB5 表达和蛋白酶体活性，使已经升高的蛋白合成无法与蛋白降解相匹配，导致蛋白稳态失衡，并诱导 MYC 依赖性凋亡。这一机制将受体酪氨酸激酶信号、蛋白酶体转录调控和 MYC 合成致死联系起来，也为 MYC 高表达 TNBC 提供了一个潜在可干预治疗轴。
图7：MYC 相关 EphB4 抑制脆弱性的机制模型。在 MYC 驱动癌细胞中，MYC 协调增强蛋白合成和蛋白酶体亚基转录，从而提高蛋白酶体容量，维持蛋白稳态和细胞生存。EphB4 抑制会降低 PSMB5 表达和蛋白酶体活性，使升高的蛋白合成与蛋白降解脱耦，导致蛋白稳态丧失并诱导 MYC 依赖性凋亡。
【贡献】★★★★★
MYC 失调参与多种人类恶性肿瘤的发生和维持，但 MYC 本身缺乏容易药物干预的结合口袋，使其长期难以作为直接治疗靶点。为绕过这一问题，越来越多研究转向寻找 MYC 驱动细胞中的选择性脆弱点。本研究整合遗传学、药理学和转录组学分析，将受体酪氨酸激酶 EphB4 定义为此前未被认识的 MYC 合成致死伙伴。研究显示，无论通过遗传敲低还是小分子抑制，EphB4 抑制均可压低 PSMB5 转录，损害蛋白酶体活性，并诱导强烈的 MYC 依赖性凋亡。由于 MYC 会广泛提高转录输出和生物合成通量，MYC 驱动细胞对持续蛋白酶体功能存在更高依赖。破坏 EphB4-PSMB5 轴会瓦解这种蛋白稳态韧性，从而解释其 MYC 选择性细胞毒作用。
这一 MYC 相关依赖性对于 TNBC 尤其重要。TNBC 缺乏有效分子靶向治疗，且常出现 MYC 表达升高。EphB4 抑制剂能够模拟遗传敲低效应，提示其具有转化应用可行性。此外，EphB4 抑制选择性诱导 MYC 高表达 TNBC 细胞凋亡，而不明显影响 MYC 低表达正常上皮细胞，提示 MYC 表达或可作为患者筛选的潜在预测标志物。EphB4 与 Bcl-2 双重抑制所产生的协同肿瘤抑制作用，也说明可以进一步利用药物促凋亡预激策略。鉴于 EphB4 和 Bcl-2 靶向药物已有进入或接近临床开发的基础，这些发现为后续临床转化提供了直接线索。
靶向 EphB4-MYC 依赖轴的另一个优势在于其不依赖功能性 p53。TP53 突变或缺失在 MYC 驱动癌症中非常常见，包括 TNBC，并常与治疗抵抗和不良预后有关。本研究数据显示，EphB4 抑制诱导凋亡不受 p53 状态影响，提示治疗反应主要由 MYC 依赖性而非完整 p53 通路决定。这拓宽了 EphB4 靶向策略的适用人群，尤其是那些对 p53 依赖性细胞毒治疗反应较差的患者群体。
从机制角度看，本研究揭示了 EphB4 信号与 MYC 驱动癌症中蛋白酶体调控之间此前未被探索的联系。EphB4 抑制后选择性压低 PSMB5 转录，可模拟直接阻断 PSMB5 的效应，引起蛋白酶体活性下降和 MYC 依赖性凋亡。这一发现把受体酪氨酸激酶与蛋白酶体稳态维持联系起来，拓展了 MYC 合成致死研究的概念边界，使其不再局限于传统的代谢、复制应激或 DNA 损伤反应通路。
这些发现也对克服临床蛋白酶体抑制剂耐药具有启示意义。硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米等药物通过直接抑制 PSMB5 的 β5 催化活性发挥抗肿瘤作用，但其临床应用受到原发性或获得性耐药限制，耐药常与 PSMB5 突变影响药物结合有关。EphB4 靶向可能绕过这一局限，因为 EphB4 抑制是下调 PSMB5 转录，而非直接结合其催化位点。因此，在传统 PSMB5 抑制剂因 PSMB5 突变而失效的情况下，EphB4 靶向治疗可能仍具有作用空间。当然，与其他激酶靶向治疗类似，EphB4 抑制也可能出现原发或获得性耐药，包括影响药物结合的突变或代偿信号通路激活。因此，EphB4 靶向不应被理解为“不会耐药”的策略，而应被视为一种机制不同的替代方案，尤其可能在直接 PSMB5 抑制失败时发挥作用。
总体而言，本研究将 EphB4 抑制确立为一种机制独特、p53 非依赖且具有药物可及性的 MYC 驱动癌症靶向策略。通过连接受体酪氨酸激酶信号与蛋白酶体调控，研究勾勒出 EphB4 与 MYC 之间新的合成致死轴。这些发现不仅完善了 MYC 合成致死的理论框架，也将 EphB4-PSMB5 轴确立为 MYC 高表达 TNBC 以及潜在其他 MYC 成瘾型恶性肿瘤中的有前景治疗靶点。
免责声明：本公众号尊重并倡导保护知识产权，本文所引述观点、言论、图片及其他信息仅供参考和资讯传播之目的，希望能给读者带来科研的灵感。文章素材来源于Cell death & disease官网原文编译，部分来源在线网站，如涉及版权，联系删除！
【中科院1区｜肝脏与胃肠病学TOP期刊】
【中科院1区｜Cell子刊】
【中科院1区｜材料学TOP期刊】
热门跟贴