胰腺导管腺癌的治疗选择十分有限，手术切除率低且化疗耐药问题突出，有效的靶向或免疫疗法至今未能进入临床常规。2026年7月8日，华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺外科吴河水、周颖珂团队与中南大学湘雅医院癌症中心金鑫团队在《Molecular Cell》杂志上在线发表了一项新研究，他们系统阐明了表观遗传调控因子HDAC5如何通过控制转录因子FOXA1第270位赖氨酸的乙酰化状态来影响该蛋白的染色质结合能力，并且发现HDAC5缺失时乙酰化的FOXA1会转变为HIF1α信号通路的先驱因子，从而驱动下游促癌转录程序，这一机制也为HDAC5缺陷型胰腺癌患者提供了使用LSD1或HIF1α抑制剂的治疗依据。华中科技大学同济医学院附属协和医院秦耕读、余海新、赵宇涵为论文共同第一作者，周颖珂教授、金鑫教授、吴河水教授为论文通讯作者。
该课题组首先利用质谱鉴定和免疫共沉淀实验确认了HDAC5与FOXA1之间存在直接的蛋白质相互作用，并且HDAC5能够特异性去除FOXA1-K270位点的乙酰基。当他们用短发夹RNA敲低胰腺癌细胞中的HDAC5后，发现K270位点的乙酰化水平显著上升，而甲基化水平则相对下降，这种修饰状态的转变直接影响了FOXA1在基因组上的分布模式。为了全面观察这种变化，他们开展了染色质免疫沉淀测序和转录组测序，结果显示HDAC5缺失导致乙酰化的FOXA1在转录起始位点附近的结合信号大幅增强，增幅超过1.6倍，但在增强子区域的结合变化却并不明显，这说明乙酰化修饰主要促使FOXA1向基因启动子区域富集。
在寻找FOXA1的协同转录因子时，他们结合了转录因子结合基序分析和蛋白质相互作用质谱两种方法，结果都指向了缺氧诱导因子HIF1α。免疫共沉淀实验进一步证实，HDAC5敲低后FOXA1与HIF1α的相互作用明显增强，而且这种增强依赖于K270的乙酰化状态——当把K270突变为模拟乙酰化的谷氨酰胺时，FOXA1与HIF1α的结合能力远高于突变为模拟去乙酰化的精氨酸突变体。表面等离子体共振实验也直接测量出乙酰化模拟突变体对HIF1α的亲和力更高，分子动力学模拟则从结构层面解释了乙酰化如何改变FOXA1的构象从而促进其与HIF1α的结合。
在分子调控网络的层面，他们揭示了HDAC5和LSD1在K270位点上形成了一对“乙酰-甲基”平衡的拮抗关系。HDAC5负责去除乙酰基，而LSD1则负责去除甲基，两者共同维持着该位点的动态修饰平衡。当HDAC5正常表达时，FOXA1倾向于保持甲基化状态，这种状态的FOXA1对染色质的结合能力很弱；一旦HDAC5缺失，乙酰化便占据主导地位，FOXA1获得更强的染色质占据能力。他们通过ChIP-reChIP实验直接比较了同一结合位点上两种修饰的富集强度，发现乙酰化信号是甲基化信号的5倍左右，这进一步说明了乙酰化才是决定FOXA1结合活性的关键修饰。在TCGA和CPTAC两个大型临床数据库中，他们分析了HDAC5低表达且LSD1高表达的患者群体，发现FOXA1和HIF1α共同调控的下游基因绝大多数呈现上调趋势（TCGA数据库中344个基因上调，仅68个下调），这与他们提出的调控模型高度吻合。
基于上述机制，他们接着评估了靶向该通路的治疗潜力。在KPC小鼠胰腺癌细胞的肺转移模型中，他们分别给予HIF1α抑制剂PX-478和LSD1抑制剂GSK2879552，结果发现这两种药物都能显著减少HDAC5缺失组小鼠肺部的转移灶数量和负荷，但对HDAC5正常组的效果则非常有限。在患者来源的异种移植瘤模型中同样观察到，只有HDAC5低表达的肿瘤对这两种抑制剂反应良好，肿瘤体积增长明显受到抑制。该研究不仅将FOXA1的功能从激素驱动型肿瘤拓展到了非激素依赖的胰腺癌领域，也为临床上根据HDAC5表达水平筛选潜在获益人群提供了直接的实验依据。
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