上方「瞪羚社」即刻关注并加入社群
聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注
说好的不内卷ADC，诺华还是“加入战场”了。
7月6日，诺华以“11亿美元预付款+最高4亿美元的里程碑付款”收购英国ADC公司Myricx Bio（Myricx Pharma）。被收购这家名不见经传的ADC Biotech，目前最快的管线还在临床前。
这笔收购也很符合诺华历来的交易偏好，正如在RDC领域如日中天一样，这一次瞄准了Myricx Bio极具差异化的N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）payload平台，这是一种全新的杀伤机制，有望解决现有ADC管线TOP1毒素的耐药问题，可以叠加或者迭代，瞄准下一代ADC的机会。
更令人注意的是，Myricx Bio历史融资总额仅1.21亿美元，据Forbes报道种子轮投资者回报可能高达34倍，A轮投资者回报倍数大约7-9倍。
在大家感叹ADC赛道极度拥挤的同时， Myricx Bio 向市场宣告这一大热赛道从不缺乏机会，核心是你有没有解决当前ADC需求痛点的技术和能力。
新一代的国产ADC技术，也值得我们关注。
01
逃离内卷，主打买差异化
很多人以为 NMTi是一种比 TOP1“更强的毒素”，实则不然。
NMT是一种酶，负责将脂质修饰（肉豆蔻酰化）添加到癌细胞生存所需的关键蛋白上，NMTi抑制NMT后，癌细胞多条生存通路被同时阻断，导致细胞死亡。
目前现有的ADC无论是采用TOP1还是MMAE作为payload，它们的共性均 弱点在于它们都依赖于快速增殖的细胞（围绕细胞周期） ， 肿瘤中存在大量缓慢增殖或休眠的细胞（包括衰老细胞和癌症干细胞），这可能是现有ADC疗效的天花板和耐药的根源之一。
NMTi代表的是一种全新的杀伤机制，有“三重”独立抗肿瘤通路：1） 直接细胞毒性 - 前面提到 NMT 脂质修饰功能， 是许多致癌蛋白（如Src家族激酶）锚定到细胞膜并发挥功能的前提， NMTi抑制后导致直接细胞毒性 ；2） 衰老细胞清除 - NMTi对衰老细胞具有选择性杀伤作用，由于衰老细胞不复制、无有丝分裂，TOP1、MMAE的ADC对这类细胞无效 ；3） 肿瘤相关巨噬细胞重编程 - 调控NMT活性可以将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）从促肿瘤的M2型重编程为抗肿瘤的M1型，提示可能重塑肿瘤免疫微环境 ；
更重要的是，当前ADC领域最紧迫的问题是TOP1耐药。随着Enhertu和Trodelvy等DXd/SN-38类ADC的广泛使用，耐药人群正在快速扩大。从当前已知的耐药机制（包括不受MDR外排、DNA修复增强、微管突变等），目前来看这些机制对NMTi发挥效用不产生影响（仍需临床验证），这可能对未来开发双payload用药提供更多可能性。
Myricx Bio于2023 AACR大会公布的临床前数据也展现了 NMTi payload平台初步潜力验证，在HER2高表达的胃癌体外模型中，旗下的HER2 ADC管线 MYX2449在5mpk剂量下实现完全肿瘤消退（CR），而同等剂量的T-DXd仅部分抑制肿瘤生长。
更令人瞩目的是， 在Topo1i-ADC（ Trodelvy ）耐药的乳腺癌模型中， TROP2 ADC管线 MYX2468在5mpk和10mpk均实现完全消退。即使先暴露于 Trodelvy 后再使用NMTi仍然有效，证明NMTi与TOPO-1i机制完全正交。
不过作为全新的payload，风险也固然存在。除了目前零临床数据无法充分在人体身上验证外，需要关注两点核心局限性：一是 NMT靶点的生物学风险，由于NMT2是内源性心脏保护因子（NMT1/NMT2催化结构域高度保守），虽然ADC靶向递送理论上限制了payload在肿瘤外的暴露，但不排除旁观者效应、暴露累积导致心脏毒性的发生；二是 NMTi可能在非MYC、非NMT2沉默的"双正常"肿瘤中疗效较弱，如果临床中发现只有生物标志物阳性亚群获得显著疗效，则适应症人群会缩窄。
（ Myricx当前管线的适应症布局 ）
02
改良/新毒素的机会——国产改良小步快跑
不同于 Myricx Bio迈的步子那么大 ，目前国内大量的在研管线仍然围绕着TOP1、MMAE作为payload进行ADC开发，但对付现有ADC毒素的耐药，我们看到仍然有一些玩家给出了属于自己的解法。
首先是艾日布林作为payload的ADC自成一派。
艾日布林是一种微管靶向剂，其损伤类型为纺锤体功能障碍（聚焦细胞生长周期M期），与DNA损伤剂TOP1靶向完全不同的细胞周期，两者机制完全正交；由于与MMAE同属微管抑制剂，但由于两者结合位点有所不同，在部分耐药机制的肿瘤中与MMAE-ADC机制部分正交（比如紫杉类耐药的特定突变）。
针对 Enhertu的耐药人群，已经有艾日布林-ADC的Biotech贡献了人体数据验证。
西岭源药业的HER2 ADC管线SMP-656在2025 ESMO Asia大会披露了针对DS8201耐药人群的一期研究数据，其中有3例既往仅接受过DS-8201作为唯一ADC治疗的患者均达到PR（ORR=100%）。另一方面从其他接受过多款ADC治疗（不含DS8201）的患者来看，SMP-656对既往接受过同类载荷微管抑制剂ADC（如T-DM1、A166）治疗的患者疗效比较有限（验证了前面的论述），而对于几位既往接受过载荷TOPi的ADC均展现出一定的疗效。
另外，恒瑞医药以艾日布林衍生物作为payload的SHR-4602在DS-8201（T-DXd）和SHR-A1811均耐药的JIMT-1体内模型中仍表现出良好抗肿瘤活性，已经入临床阶段，同样进入临床的还有英诺湖医药的ILB-3101。
其次，映恩生物自主开发了Exatecan衍生物（同属TOP1抑制剂大类）P1003和P1021，但它并不是“克服TOP1耐药”的通用方案，而是克服TOP1耐药中最常见的一种亚型（外排泵介导）的优化药物，是一种更好的TOP1。
映恩生物充分利用了这一优化毒素来全面对标 第一三共的DXd-ADC技术生态， P1003用于HER2等高表达靶点，配合DAR 8设计，追求高载药量和强效杀伤（DB-1303），而P1021用于更广泛的靶点组合（B7-H3、TROP2、HER3、DLL3等），DAR 4-8灵活调整，可能在药代动力学和安全性上有不同侧重。
尽管目前映恩没有针对TOP1-ADC人群读出具体临床数据，但这一改良策略也获得外部合作伙伴和临床数据强验证。
03
希望在双毒素吗？
既然单payload玩不出花来，自然ADC Biotech把视角转移到了多种 payload的协同组合上。
双载荷ADC的优势在于，其通过在同一抗体上偶联两种作用机制互补的有效载荷，不仅有望克服单载荷ADC的局限性，同时还有望协同增效（提升ORR）、扩大治疗窗口的潜力等。
目前来看，国内康弘药业 KH815 和信达生物 IBI3020 走在了最前列。
康弘药 业 K H815采用的抗体是 hRS7（人源化抗TROP2 IgG1），Payload分别为TOP1抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂，分别瞄准DNA复制+ RNA转录阶段，实现双重核酸通路阻断。值得注意的是，不同于TOP1和MMAE，RNA聚合酶II抑制剂不完全依赖细胞周期，开发风险大，但未来收益也可能巨大。
临床前数据显示，KH815在多种耐药模型展现潜力。在P-gp高表达CDX模型中，KH815展现克服多药耐药性且效果优于DS-1062；在DS-1062耐药的NCI-H2170 模型及经Trodelvy治疗的三阴性乳腺癌PDX模型中均显示强效肿瘤抑制。
信达生物的 IBI3020依托公司的DuetTx平台，采用了抗CEACAM5人源化IgG1单抗，Payload则分别采用了TOP1和MMAE。该分子对外未展示明确的临床前数据，但有信息指出其在Dxd耐药肿瘤模型中显示疗效（符合设计思路）。
不过，今年5月辉瑞与信达的“6.5亿美元首付 + 最高98.5亿美元里程碑”覆盖12个肿瘤项目的交易明确包含了DuetTx平台中的资产，IBI3020作为DuetTx平台中进展最快的临床资产，很可能囊括在交易包里，这也间接验证了分子的潜力价值。
新技术路径下也隐含了很大的挑战 ，包括 两种payload的毒性可能重叠（如都引起中性粒细胞减少）从而缩窄治疗窗口、CMC挑战（确保两种payload的DAR均匀、比例恒定、批间一致）、平衡两个payload间最优剂量等，一切需要更多的人体数据来验证。
结语：在IO+ADC治疗时代完全来临前，IO侧PD-1+的策略已经诞生了数笔巨额交易（PD-1/VEGF、PD-1/IL-2等），而ADC侧看似交易数量很多，但大部分都是低首付+高里程碑的交易，并且大多针对传统毒素+不同靶点的工程组合资产，随着诺华这类更谨慎的MNC加入战团，ADC新一波交易浪潮，也正在路上。
或许，要关注重视新毒素、双载荷ADC分子的机会。
风险提示： 本文仅基于公开信息讨论相关行业及公司经营情况，不构成任何投资建议，也不作为买卖决策的依据。股票投资需综合考虑公司基本面、估值水平、管理层能力及市场环境等多重因素。文中观点存在时效性与认知局限，请投资者独立判断、审慎决策并自行承担风险。
喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~
热门跟贴