嘧啶-4-酮骨架是一类广泛存在于天然产物及药物分子中的六元含氮杂环结构，多项研究表明，嘧啶酮类化合物展现出了优秀的抗菌、抗病毒、抗氧化等活性。该类骨架被报道作为DPP-4抑制剂、USP7抑制剂以及HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂的关键药效团，多个含嘧啶酮结构的化合物已成功上市或进入临床研究。因此，发展新颖、高效、温和、底物适应性广的嘧啶酮合成方法对药物化学和创新药物发现具有重要意义。
根据已有的合成嘧啶酮骨架的方法，其反应模式可分为三类。传统合成方法包括1,3-二氮杂-1,3-丁二烯与烯酮的环化、烯酰胺酯与酰胺的环化，以及N-酰基β-酮酰胺的环化等多步合成策略；利用1,3-二氮杂-1,3-丁二烯或其衍生中间体与烯酮或异氰酸酯的[4+2]环加成反应；以及通过脒类化合物与炔酰基化合物的[3+3]环化，或酰胺腙类化合物与环丙烯酮的[3+3]环化反应来合成目标产物。近日，华中师范大学吴安心教授课题组发现了一种二氟卡宾介导的[2+1+3]环化羰基化反应，以硫叶立德、BrCF2CO2Et和脒类化合物为原料，实现了嘧啶-4-酮骨架的高效构筑。与此前报道的合成方法不同的是，该方法中的羰基是由反应体系中原位生成的二氟卡宾与体系中的水得到的。该工作进一步拓展了二氟卡宾的反应模式，为嘧啶-4-酮类化合物的合成开辟了新途径。相关成果于近日发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02085）。
图1. 嘧啶-4-酮类化合物的合成
在发现这个反应后，作者进行了一系列的条件优化，在确立了最佳反应条件之后，作者对该反应底物取代基的普适性进行了考察。首先，氧化锍叶立德芳环含给电子基、卤素及大位阻萘基取代基时均可顺利反应，吸电子三氟甲基取代基亦能耐受，但杂芳基和脂肪族硫叶立德不兼容于该反应。对于脒类底物，R2位置芳环上不同位置和电子性质的取代基，包括烷基、烷氧基、卤素、多取代及吸电子基硝基等均能顺利发生反应，萘基、噻吩基及苄基类底物也可实现转化；对于脒R3的芳基上带有各类烷基、卤素、联苯及苄基取代基均表现良好，遗憾的是环戊基取代底物未能得到目标产物。总体而言，该方法表现出良好的底物适用范围和官能团兼容性。
图2. 底物兼容性考察
为探究该反应机理历程，作者进行了一系列的控制实验对机理进行验证。向反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO，反应未被明显抑制，也未检测到相应的自由基加合物，从而排除了自由基反应路径。当加入卡宾捕获剂时，反应受到显著抑制，且通过高分辨质谱检测到二氟卡宾捕获产物9，证明反应过程中可能生成了活性中间体二氟卡宾。为确定羰基氧的来源，作者进行了同位素标记实验。在标准条件下加入10当量H218O后，通过HPLC检测到了18O标记的产物，证实体系中的水是羰基氧的来源。此外，基于前期文献报道，研究人员合成了中间体10，并将其在标准条件下与3a反应，以63%的收率得到了目标产物。由此推测，该反应可能经由与化合物10相同的中间体途径进行。
图3. 机理研究实验
基于上述的控制实验和相关的参考文献，作者提出了如下的可能的反应机理。首先， BrCF2CO2Et在Cs2CO3作用下原位生成二氟卡宾。锍叶立德1a与二氟卡宾反应，同时消除一分子DMSO，得到偕二氟烯酮中间体I。随后，亲核试剂脒3a进攻中间体I，生成中间体II；在ZnBr2的辅助下，II进一步与水反应转化为中间体IV。经分子内环化和质子化过程得到中间体VI，最后脱水消除，得到目标产物。
图4.可能的反应机理
综上所述，该作者开发了一种多组分二氟卡宾介导的[2+1+3]环化反应，用氧化锍叶立德、BrCF2CO2Et和脒作为容易获得的底物合成了一系列嘧啶-4-酮类化合物。
该工作以“Difluorocarbene-enabled [2+1+3] Cyclization for the Synthesis of Pyrimidin-4-ones”为题发表在Organic Letters（DOI:10.1021/acs.orglett.6c02085）上。论文第一作者为2023级博士研究生吴春艳，通讯作者为华中师范大学吴安心教授。研究工作得到了国家自然科学基金（22571111）和成都硅宝科技股份有限公司的资金支持的大力资助。
吴安心教授课题组简介
吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I2-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。
吴安心教授简介
吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目十余项。
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