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两项大型真实世界研究从不同维度验证SOUL结论在临床常规诊疗中的可及性
热点抢先看：2026年口服司美格鲁肽的核心注册心血管结局研究——SOUL研究的主要结论被正式纳入药品标签。这意味着该药的循证证据完成了从“研究证据”到“用药依据”的等级跃升。同期公布的两项大型真实世界研究，分别从普通2型糖尿病人群和糖尿病肾病高危人群两个维度，对SOUL结论在真实临床场景中的可及性提供了外部验证。
2026年口服司美格鲁肽说明书更新中，口服司美格鲁肽针对合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性肾脏病（CKD）高危的2型糖尿病患者的核心注册心血管结局研究（CVOT）——SOUL研究的主要结论被正式写入药品标签。更新的内容主要包括：一是新增脏器保护相关循证内容，纳入SOUL 研究心血管 3P-MACE 主要阳性终点、延缓估算肾小球滤过率（eGFR）衰退的肾脏单项阳性指标及心衰分层阳性数据；二是放宽终末期肾病用药限制、简化老年人群给药方案、更新胰腺炎相关慎用提示。
这一变化的意义不仅是信息增补，更代表了证据等级的实质性跃升。
在药品监管框架下，纳入说明书意味着相关结论从“可供参考的文献证据”转变为“具备法定效力的标签证据”。对临床处方行为而言，医生据此用药有了明确的注册适应症和疗效依据，不再仅凭研究文献做出判断；对患者而言，心肾保护的获益已由研究证实，并在标签层面获得官方正式认可。
作为本次药品内容修订的核心证据来源，SOUL 研究提供了高级别、可用于注册报批的心肾获益数据，为口服司美格鲁肽适应症更新与安全条款优化奠定了核心基础。
一、 SOUL 大型 CVOT研究
研究概述
SOUL 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期心血管结局试验，依托大样本、长随访、多民族人群设计，为口服司美格鲁肽心肾脏器保护提供高级别循证支撑[1]，研究中主要 3P-MACE 终点及心衰关键次要阳性终点均纳入新版药品说明书。
研究设计
SOUL研究共纳入9650例≥50岁、合并ASCVD和/或CKD的2型糖尿病患者，覆盖33个国家444个中心，亚洲人群占比23.4%，中位随访47.5个月。入组患者均接受基于指南的规范化管理，包括他汀类药物、抗血小板药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药及降糖药物等标准治疗，在此之上随机加用口服司美格鲁肽或安慰剂。研究主要终点为3P-MACE（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中），次要终点包含心衰复合终点、肾脏复合终点。
研究结果
➤ 1、SOUL主研究硬终点证实：口服司美格鲁肽减少心血管事件风险
1.1整体心血管获益：在标准治疗基础上，相较安慰剂，口服司美格鲁肽可以进一步降低3P-MACE风险14%（HR=0.86，95% CI：0.77–0.96，P=0.006），试验达到预设优效判定标准[1]。
1.2 心梗专项获益：非致死性心肌梗死风险降低26%，为心血管主要获益驱动因素[1]。
1.3 亚洲人群获益：亚洲亚组MACE风险降幅27%，人群适配性良好[1]。
➤ 2、SOUL 肾脏终点数据解读：口服司美格鲁肽存在肾脏保护获益
2.1 5项复合肾脏终点：口服司美格鲁肽组事件 403 例，安慰剂组 435 例（HR=0.91，95% CI：0.80–1.05，P=0.19），无统计学差异。两条累积发生率曲线全程贴近，仅呈现小幅数值获益趋势[2]。
2.2 eGFR 年衰退速率：口服司美格鲁肽年 eGFR 下降幅度 -1.67，安慰剂组 -2.06；ETD=0.40（95% CI 0.27-0.53），可有效延缓肾功能衰退，统计学差异显著，与心血管、心衰获益协同匹配 ADA 指南糖心肾一体化共管的规范化治疗理念[2]。
然而，SOUL研究入组标准严格，其所纳入的人群特征明确：合并明确心血管病史或肾功能中度以上受损，这与日常临床中更广泛、更复杂的2型糖尿病诊疗人群之间存在差异。一项严格的RCT得出的结论，能否在真实世界多样化的诊疗场景中得到复现？近期发布的两项大型真实世界研究从不同角度回答了这一问题。
二、PIONEER REAL全球多中心系列研究
SOUL研究聚焦于心肾高危的2型糖尿病患者，而PIONEER REAL则以更广谱的普通人群验证口服司美格鲁肽在“非选择性”真实环境中的疗效和安全性是否与SOUL及RCT研究一致。
PIONEER REAL是一项全球多中心前瞻性Ⅳ期真实世界研究，纳入未使用注射类降糖药的初治2型糖尿病患者，通过34-44周标准化随访，评估HbA1c、体重、不良事件及用药满意度等指标，覆盖各级医院不同基线特征患者，以验证口服司美格鲁肽在真实诊疗场景中的疗效、安全性与依从性。
随访 38 周数据显示，该药真实世界降糖、减重效果与 Ⅲ 期 RCT 相近，糖化、体重均明显改善，基线血糖偏高人群获益更突出，疗效不受人种、诊疗场景影响；安全性与前期临床试验保持一致，无新发风险，不良反应多为轻度胃肠道不适，严重不良事件少见，停药多源于用药不耐受；同时口服剂型可缓解患者注射抵抗，38 周随访时 76% 受试者维持规律用药，患者治疗满意度显著提升，利于长期代谢指标平稳控制[3]。
PIONEER REAL在更贴近日常诊疗的普通人群中验证了SOUL研究的代谢获益和安全性的可复现性。两种研究条件下得到的一致证据，进一步支持了口服司美格鲁肽在更广泛、非选择性患者群体中应用时的疗效可靠性。
三、Renal_ENDO2S-RWD肾脏专项子研究
SOUL研究虽已证实口服司美格鲁肽可延缓eGFR衰退，但该研究的肾脏分析是在心血管结局试验框架下进行的预设次要终点分析，其入组标准对肾功能有明确门槛（eGFR≥50且UACR≥200，或eGFR 25-50），无法覆盖临床上大量合并轻中度蛋白尿及CKD各分期的2型糖尿病患者。Renal_ENDO2S-RWD正是针对这一证据缺口进行的专项补充验证。
Renal_ENDO2S-RWD 该研究为西班牙多中心回顾性真实世界研究（n=819，中位随访近9个月），重点评估口服司美格鲁肽在不同肾功能分期的2型糖尿病患者中的肾脏安全性及疗效。研究覆盖各阶段CKD及伴蛋白尿患者（近三成联用SGLT-2i），以UACR、eGFR为核心终点，校正混杂因素，为肾功能受损人群用药提供补充证据。
随访 12 个月数据显示，口服司美格鲁肽可显著降低尿蛋白，不同蛋白尿分层患者均能获益，与 SGLT‑2 抑制剂联用可叠加肾脏保护效果；全程受试者 eGFR 无快速下降趋势，肾脏不良事件发生率低于 5%，长期用药可稳定肾功能；此外，FIB-4 肝纤维化指数可预判药物肾脏应答，肝纤维化风险偏低的患者蛋白尿改善效果更突出，可作为临床个体化分层用药的简易评估工具[4]。
Renal_ENDO2S-RWD将SOUL研究中观察到的肾脏保护信号，从严格筛选的高危人群扩展到了全分期CKD人群。该真实世界研究填补了SOUL在入组标准之外的证据空白，进一步支持了口服司美格鲁肽在不同肾功能状态患者中的肾脏获益趋势。
四、整体循证价值与临床应用启示
综合来看，口服司美格鲁肽目前已形成结构较为完整的循证证据链。PIONEER系列Ⅲ期RCT研究确立了药物降糖、减重的基础代谢获益；SOUL研究则将长期心肾获益的硬终点证据写入药品说明书，完成了证据层级的核心跃升；在此基础上，PIONEER REAL全球代谢真实世界研究与Renal_ENDO2S-RWD肾脏专项真实世界研究，分别从普通2型糖尿病人群和糖尿病肾病高危人群两个维度，对标签证据进行了临床落地验证，使整体循证证据覆盖了从严格控制的RCT场景到日常复杂诊疗场景。
与此同时，新版说明书同步调整了多项用药安全条款，包括放宽终末期肾病用药限制、简化老年人群用药说明、更新胰腺炎相关慎用说明。这些调整同样得到了两项真实世界研究数据的印证。
从PIONEER系列确立代谢获益，到将SOUL研究长期心肾获益写入说明书，再到真实世界研究验证其在日常诊疗场景中的适用性，口服司美格鲁肽已形成覆盖“代谢控制—长期结局—终点事件”三个层次的多维度循证体系。随着口服GLP-1RA类药物临床证据的持续积累，如何将已确证的长期结局获益更有效地转化为患者在真实世界中的可及获益，正成为未来慢病管理领域的重要关注方向。
参考文献：
[1]McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 May 29;392(20):2001-2012.
[2]Mann JFE, Marx N, Deanfield JE, et al. Impact of Oral Semaglutide on Kidney Outcomes in People With Type 2 Diabetes: Results From the SOUL Randomized Trial. Diabetes Care. 2026 Feb 1;49(2):257-265.
[3]Rudofsky G, Amadid H, Braae UC, et al. Oral Semaglutide Use in Type 2 Diabetes: A Pooled Analysis of Clinical and Patient-Reported Outcomes from Seven PIONEER REAL Prospective Real-World Studies. Diabetes Ther. 2025 Jan;16(1):73-87.
[4]Moreno-Pérez O, Reyes-Garcia R, Guillen-Morote C, et al. Effects of oral semaglutide on kidney outcomes in people with type 2 diabetes: a nationwide, multicentre, retrospective, observational study (Renal_ENDO2S-RWD substudy). Clin Kidney J. 2025 Jul 11;18(8):sfaf227.
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