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随着单细胞RNA测序技术的发展，研究人员已经构建了覆盖多种组织、发育阶段和物种的大规模细胞图谱，为建立统一的细胞表示空间提供了前所未有的数据基础。然而，不同实验平台、组织来源和物种之间存在显著的批次效应和基因组成差异，使现有分析方法往往需要针对每个新数据集重新训练模型，难以形成真正通用的细胞表示。
研究人员提出了Universal Cell Embedding（UCE），一种面向细胞生物学的基础模型。UCE采用完全自监督学习策略，在超过3600万个单细胞数据上训练，建立统一的细胞潜在表示空间，无需细胞类型标注、模型微调或重新训练，即可将来自不同组织、不同实验甚至不同物种的新细胞映射到同一嵌入空间。研究人员进一步利用UCE构建了包含3600万个细胞、1000余种细胞类型、300多个数据集、50多个组织和8个物种的综合超大规模细胞图谱（Integrated Mega-scale Atlas，IMA）。实验表明，UCE不仅能够准确完成细胞类型识别和跨数据集整合，还表现出未经过专门训练即可识别发育谱系、跨物种对应关系及新型细胞状态等“涌现能力”，为单细胞数据分析、细胞注释和生物学假设生成提供了新的基础平台。
细胞是生命活动的基本单位。长期以来，细胞生物学一直希望建立一种统一的细胞状态空间，以描述不同细胞类型之间的关系以及细胞在发育、分化和疾病过程中的状态变化。从经典的Waddington发育景观到近年来的人类细胞图谱计划，其核心目标都是绘制完整的“细胞地图”。
近年来，单细胞RNA测序技术快速发展，使研究人员能够以前所未有的精度测量数千万个细胞的转录组。然而，不同实验平台、组织来源和测序批次之间存在明显差异，导致来自不同实验的数据难以直接比较。虽然已有多种数据整合算法能够校正批次效应，但几乎都需要针对每一个新数据集重新训练模型或进行微调，无法形成真正通用的表示空间。
与此同时，大语言模型的发展证明，通过海量数据训练得到的基础模型能够学习高度泛化的表示，并迁移到各种下游任务。在生命科学领域，DNA和蛋白质基础模型已经展现出巨大潜力。但单细胞数据具有高维、稀疏和跨物种差异显著等特点，难以直接套用文本模型。因此，研究人员希望构建一种真正适用于细胞生物学的基础模型，使任何新的单细胞数据都能够直接映射到统一空间，从而摆脱重复训练和数据孤岛的问题。
方法
研究人员设计了Universal Cell Embedding模型，其核心思想是将单细胞表达谱表示为“RNA集合”，而不是传统意义上的基因序列。对于每个细胞，模型首先根据表达水平随机采样表达基因，并利用大型蛋白语言模型ESM2将每个基因对应的蛋白序列编码为向量表示。随后，根据基因所在染色体位置重新排序，并加入染色体起始标记和CLS标记，共同输入具有33层、约6.5亿参数的Transformer模型。
UCE采用完全自监督训练，不依赖任何细胞类型标签。训练过程中，模型随机遮盖部分已表达基因，并根据细胞整体表示预测这些基因是否表达，以此学习细胞整体状态。研究人员利用CellXGene等公开资源中的300多个数据集、3600余万个细胞进行训练，覆盖人、小鼠、猪、恒河猴、斑马鱼、狐猴等8个物种。模型训练完成后，任何新的单细胞数据都可以直接映射到统一嵌入空间，而无需重新训练或微调。
结果
构建覆盖3600万个细胞的统一细胞空间
研究人员首先利用UCE建立了Integrated Mega-scale Atlas。这一细胞空间整合了超过3600万个细胞、1000余种细胞类型、300多个数据集、50多个组织以及8个物种，是目前规模最大的统一细胞嵌入空间之一。
可视化结果显示，来自不同实验的数据能够自然混合，而相同细胞类型则自动聚集在一起。值得注意的是，模型训练过程中从未使用任何细胞类型标签，因此这种聚类完全属于模型学习过程中自然形成的“涌现现象”。
研究人员进一步分析不同组织中的巨噬细胞。尽管巨噬细胞在不同组织中具有明显不同的表达谱，但UCE仍然能够将不同组织来源的巨噬细胞映射到相邻区域，说明模型自动学习到了跨组织共享的细胞身份，而不是简单记忆实验来源。
零样本整合新数据集
为了验证模型泛化能力，研究人员采用完全未参与训练的Tabula Sapiens v2数据集进行测试。
与现有Transformer模型Geneformer和scGPT相比，UCE无需任何重新训练即可直接完成数据整合，在细胞类型保持和批次校正两项指标上均达到最佳表现，其总体性能明显优于其他零样本方法，甚至超过需要重新训练的scVI和scArches等经典整合算法。
研究人员进一步训练了一个简单的逻辑回归分类器，仅利用UCE嵌入表示即可准确识别新的免疫细胞类型，包括初始B细胞和记忆B细胞，说明UCE学习到的细胞表示具有良好的可迁移性。
相比传统方法每增加一个数据集都需要重新建立参考模型，UCE能够直接将新实验映射到已有细胞空间，大幅提高单细胞分析效率。
零样本跨物种迁移能力
由于UCE利用蛋白语言模型表示基因，而不是依赖同源基因对应关系，因此天然具有跨物种泛化能力。
研究人员利用训练过程中从未出现过的绿猴、裸鼹鼠以及鸡等物种数据进行验证。结果显示，大部分细胞类型能够自动匹配到IMA中对应的人类或其他哺乳动物细胞类型。例如，在绿猴淋巴结数据中，17种细胞类型中有13种能够直接对应到正确的人类细胞类型，若考虑前三个最近邻，则全部17种均能正确匹配。
在裸鼹鼠和鸡心脏等数据中，UCE同样获得较高准确率。甚至对于训练过程中从未出现的鸟类数据，模型仍能够自动识别不同神经元和心肌细胞对应关系。
研究人员进一步与专门针对跨物种训练的SATURN和SAMap进行比较。尽管UCE完全没有针对目标物种训练，但在多数测试中仍取得更好的跨物种标签迁移效果，说明统一蛋白表示能够学习更加本质的细胞生物学规律。
UCE学习到细胞生物学层级结构
除了准确识别细胞类型，UCE还自动学习到细胞之间更高层次的关系。
在肺组织数据中，不同细胞首先按照免疫细胞、上皮细胞、间充质细胞和内皮细胞等大类聚集，再进一步细分为不同亚型。这种组织结构与Cell Ontology中的层级关系高度一致。
研究人员进一步比较细胞嵌入距离与Cell Ontology中的树状距离，发现两者具有显著相关性：在细胞本体树中越接近的细胞类型，其UCE空间距离越小；随着本体距离增加，UCE中的距离也逐渐增大。
此外，UCE还能自动恢复胚层来源关系。来源于中胚层、内胚层和外胚层的细胞分别聚集在不同区域，利用简单神经网络即可根据UCE表示预测细胞来源胚层，准确率超过80%。
这些结果说明，UCE不仅学习了细胞类型，还学习到了发育、生物学谱系和组织层级等更深层规律。
利用UCE发现新的Norn样细胞
为了展示UCE在生物发现中的潜力，研究人员选择近年来发现的肾脏Norn细胞作为案例。
首先，在小鼠肾脏数据中，UCE成功识别出独立聚类的Norn细胞。随后，仅利用一个基于UCE表示训练的简单分类器，便能够在所有IMA数据集中自动搜索具有相似转录状态的细胞，而无需重新训练模型。
结果发现，除了肾脏之外，肺和心脏中也存在具有Norn细胞特征的细胞群。这些细胞表达DCN、LPAR1、COL1A1、CXCL12等经典Norn标志基因，提示它们可能承担类似功能。
进一步分析肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病患者数据发现，这些Norn样细胞在不同疾病中表现出不同表达特征。例如，肺纤维化患者中，胶原相关基因表达明显升高，而氧感受分子EGLN1表达降低，提示Norn样细胞可能参与肺部疾病发生。
这一结果说明，UCE不仅能够完成细胞注释，还能够在不同组织和疾病之间自动发现具有相似功能的新型细胞状态。
研究人员提出的Universal Cell Embedding建立了一个真正意义上的细胞生物学基础模型。不同于传统单细胞整合算法需要针对每个数据集重新训练，UCE通过一次大规模自监督学习，构建了统一的细胞表示空间，使任何新的单细胞数据都能够直接映射到已有细胞图谱。
研究结果表明，UCE不仅能够完成细胞类型识别和批次校正，还能够自动学习发育谱系、组织关系以及跨物种细胞对应关系，并进一步支持新细胞状态发现和跨疾病分析。这种无需微调即可完成新任务的能力，与人工智能领域基础模型所表现出的“涌现能力”高度一致。
不过，研究人员也指出，目前UCE主要依据已有细胞类型进行评估，而真实生物学过程中的细胞状态变化、环境刺激响应及多组学整合能力仍需进一步验证。此外，目前训练数据主要来源于人和小鼠，部分组织和物种仍存在数据偏倚；模型本身也仍属于“黑箱”，未来需要进一步发展可解释方法，以揭示嵌入空间所蕴含的具体生物学机制。
总体而言，UCE为单细胞研究提供了类似GPT在自然语言领域、AlphaFold在蛋白质领域的统一基础模型。随着更多细胞图谱不断加入，其有望成为未来虚拟细胞（Virtual Cell）、跨物种细胞图谱构建、疾病机制研究以及AI驱动细胞生物学的重要基础平台。
整理 | DrugOne团队
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