题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
阿尔茨海默病（AD），是一种进行性神经退行性疾病，是全球老年痴呆首要原因。近年来，全球痴呆症患病率持续增长，然而，至今没有任何疗法能够完全阻止、逆转或治愈AD，亟待开发可调控病程的新型治疗靶点。
既往研究表明，肠道菌群失调可通过其代谢产物影响肠道功能、免疫稳态和血脑屏障通透性，从而加速AD的发生发展。而益生菌能够调节肠道菌群结构、保护肠道屏障、减轻神经炎症，表现出对AD的治疗潜力。然而，大多数益生菌菌株及其起效机制尚不明确。
近日，首都医科大学科研团队在"Biochemical and Biophysical Research Communications"期刊上发表了一篇题为" Bacteria-derived equol alleviates Aβ toxicity in C. elegans through PEK-1-associated UPRer activation "的研究论文。
研究发现，益生菌大肠杆菌DH5α代谢产物雌马酚，通过激活内质网未折叠蛋白反应（UPRer），显著改善AD模型线虫的病理表型，并延长了其寿命，为AD干预治疗提供了新的方向。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队以线虫为模型，这是因为其培养简便、生命周期短、基因和代谢通路与人类高度同源，且拥有类似人类的肠道菌群，AD模型成熟，用于模拟人类AD的瘫痪、学习记忆障碍和Aβ聚集等病理特征，全面分析了大肠杆菌DH5α对AD的影响。
结果发现，在两种不同的Aβ表达线虫模型（GMC101和CL2006）中，大肠杆菌DH5α将瘫痪率从约90%降至约30%；在神经元特异性表达Aβ的GRU102模型中，DH5α显著改善了认知功能。
此外，DH5α通过上调长寿转录因子PHA-4/FOXA，显著延长了Aβ模型线虫的平均寿命。
DH5α延长AD模型寿命（图源：参考文献）
进一步机制分析显示，DH5α通过激活PEK-1依赖性内质网未折叠蛋白反应（UPRer），显著抑制Aβ斑块聚集。在Aβ线虫模型中，DH5α使Aβ聚集斑块数量从约20个降至约12个。而当敲除pek-1基因后，DH5α的保护作用完全消失。这表明，PEK-1是DH5α发挥抗Aβ斑块的关键。
值得注意的是，用高温灭活的DH5α则没有保护效果，这提示，抗AD的关键可能是其活性代谢物。
通过非靶向代谢组学分析发现，与对照组相比，DH5α干预组中雌马酚含量提升15.5倍。更重要的是，干预实验证实，外源性添加50μM雌马酚，即可复现DH5α的保护效果，包括缓解瘫痪率、改善认知、激活UPRer，且同样依赖pek-1基因，证实其作用途径与DH5α活菌完全一致。
代谢物雌马酚是抗AD的关键（图源：参考文献）
研究指出，这项研究首次阐明了DH5α缓解Aβ毒性的分子机制，其通过分泌雌马酚，激活UPRer，抑制Aβ斑块聚集，从而改善AD病理损伤，并延长寿命。
研究团队表示，以往研究已报道雌马酚与认知功能改善相关，本研究从机制层面证实了其抗AD活性的证据，未来，将推进哺乳动物体内验证，进一步评估其安全性与治疗效果，以开发可调控AD病程的干预手段。
综上，这项研究首次揭示，雌马酚通过激活内质网未折叠蛋白反应，抑制Aβ斑块聚集，显著改善AD模型病理损伤，以及延长其寿命，为AD药物研发提供了新思路。
该研究首次从机制层面证实了s-雌马酚的抗AD活性，但一个现实问题随之浮现：s-雌马酚并非人人可内源合成。它作为大豆苷元经肠道菌群代谢转化后的高活性形态，其生成效率高度依赖个体菌群组成。据统计，仅20-35%的人群拥有能够自主转化雌马酚的特定菌株，多数人即使大量摄入豆制品，也难以在体内有效生成足量活性成分。这意味着，若要将这项实验室成果转化为大众可及的健康干预方案，绕过个体差异、实现稳定外源补充，是不可回避的关键一环。
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参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2026.154071
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