PLoS Pathog. | 上海药物所陆泳旭/Geoffrey Smith团队联合牛津大学赵奕祺博士在疱疹病毒免疫逃逸机制研究中取得重要进展|hsv|免疫|宿主|牛津大学|疱疹病毒科

近日，牛津大学分子病理系赵奕祺博士与中国科学院上海药物研究所 Geoffrey Smith及陆泳旭研究员团队在宿主免疫识别与I型单纯疱疹病毒（HSV-1）免疫逃逸机制方面取得重要进展。相关研究以“Independent proviral and antiviral host factors recognize the same capsid protein in divergent human herpesviruses”为题在线发表于期刊PLOS Pathogens。团队以HSV-1为模式病毒，在宿主与病毒互作机制研究中取得了一系列新发现。宿主抗病毒因子TRIM5α与促病毒因子亲环素A（CypA）通过识别同一HSV-1结构蛋白VP19C调控病毒感染，团队进一步验证了CypA抑制剂在神经细胞系中对HSV-1的抑制活性，并鉴定了TRIM5α与CypA识别人疱疹病毒结构蛋白的广谱性。

据世界卫生组织统计，2020年全球50岁以下人口约有38亿人呈HSV-1血清阳性，约占该年龄段总人口的64%。HSV-1感染后，病毒基因潜伏于人体三叉神经节细胞核内，并在免疫力下降时被重新激活，进入暴发感染期。HSV-1感染可引发疱疹性角膜炎（致盲）、疱疹性脑炎（致命）及新生儿疱疹（导致终身神经损伤或死亡）。此外，近年研究发现HSV-1感染可能与阿尔茨海默病等神经退行性疾病存在潜在关联。目前针对HSV-1缺乏有效的预防性疫苗，且抗病毒药物疗效有限，仅缓解急性期症状，无法彻底清除神经细胞内的病毒。除HSV-1外，其他人疱疹病，如：水痘-带状疱疹病毒（VZV）、人巨细胞病毒（HCMV）及可导致癌症的EB病毒（EBV）与卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）等，在全球范围内同样具有较高感染率，且缺乏临床预防与治疗的疫苗和药物。

HSV-1在感染早期特异性降解TRIM5α，说明TRIM5α可能抑制病毒感染，而病毒则通过降解TRIM5α实现免疫逃逸。进一步研究验证并解析了TRIM5α抗病毒功能及机制。HSV-1感染细胞后，TRIM5α聚集于细胞核周围，通过其PRY-SPRY结构域识别HSV-1结构蛋白VP19C，进而调控VP19C-VP23（与VP19C互作的病毒结构的蛋白）复合物稳定性与细胞核运转，同时激活宿主NF-κB抗病毒免疫信号通路。此外，研究人员发现TRIM5α可广谱识别其他α-、β-及γ疱疹病毒结构蛋白，其识别机制依赖病毒蛋白的空间保守结构而非氨基酸序列。该发现验证了TRIM5α识别病毒结构蛋白在不同病毒家族（逆转录病毒、痘病毒与疱疹病毒）中的保守性，拓展了以病毒结构蛋白为识别底物的广谱抗病毒免疫应答的机制，为理解广谱抗病毒免疫应答提供了新视角。

HIV-1与痘病毒感染过程中利用宿主蛋白CypA逃逸免疫应答，其关键机制是拮抗TRIM5α抗病毒功能。本项研究发现宿主蛋白CypA与病毒结构蛋白VP19C互作并在感染过程中聚集于细胞核周围，通过其顺反异构酶活性，辅助HSV-1复制。而不同于HIV-1与痘病毒，CypA的促HSV-1功能并不依赖于拮抗TRIM5α。同时，实验验证了CypA抑制剂环孢素A（CsA）及其非免疫抑制型衍生物NIM811及Alisporivir在神经细胞系中的抗病毒功能，为HSV-1引起的病毒性脑炎等神经系统疾病提供了靶向宿主促病毒因子的治疗新策略。

牛津大学博士后赵奕祺为该论文第一作者兼共同通讯作者。中国科学院上海药物研究所陆泳旭研究员及英国皇家科学院院士Geoffrey Smith为共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金委协作创新团队项目、中国科学院PIFI项目、协和牛津研究院及英国MRC专项支持。

团队信息：

中国科学院上海药物研究所Geoffrey Smith及陆泳旭研究员团队聚焦病毒学基础研究，在病毒与宿主互作领域取得了一系列前沿成果。团队率先对正痘病毒感染调控宿主细胞蛋白进行了系统解析（Cell Reports, 2019a），并在此基础上鉴定了多个宿主抗病毒新机制（Nature, 2023; PNAS, 2019b; Cell Reports, 2024）及病毒免疫逃逸新机制（Nature Microbiology，2021；Cell Host & Microbe，2022）。

Geoffrey Smith院士及陆泳旭研究员团队常年招收具有病毒学、免疫学及疫苗学背景的研究助理、博士及博士后，欢迎对病毒与宿主互作及新型疫苗开发感兴趣的同学加入团队（luyongxu@simm.ac.cn, geoffrey@simm.ac.cn），共同探索病毒学的未知领域并将基础研究转化为临床应用的新型疫苗及抗病毒药物。