HER2过表达肺癌精准治疗新时代，突破推动检测升级|her2|乳腺癌|实体瘤|治疗|美国临床肿瘤学会|肺癌

人表皮生长因子受体 2（HER2）变异是非小细胞肺癌（NSCLC）中重要的靶点之一，主要包括基因突变、基因扩增和蛋白过表达三种形式。其中，HER2 过表达指肿瘤细胞 HER2 蛋白水平上调，其在 NSCLC 中的发生率约为 8% ~ 23%[1]。2025 世界肺癌大会（WCLC）公布的一项大样本回顾性研究，系统评估了肺腺癌与鳞癌中包括 HER2 过表达在内的 HER2 变异的发生率。结果显示，在 4,875 例组织样本中，腺癌 3,761 例，鳞癌 941 例。腺癌中免疫组化（IHC）2+ 占 32.5%，IHC 3+ 占 2.7%；鳞癌中 IHC 2+ 占 15.4%，IHC 3+ 占1.3%，证实腺癌组织学 IHC 阳性率显著更高[2]。

临床中，HER2 过表达与肿瘤侵袭性增强、疾病进展加速及较差生存结局相关。一项纳入 20 项研究、2579 例患者的 Meta 分析显示，HER2 过表达与无 HER2 过表达肺癌患者的 3 年和 5 年的生存率差异分别为 15.2% 和 16.4%；在肺腺癌亚组中更为显著，5 年生存差异高达 26.0%[3]。与此同时，与乳腺癌不同，NSCLC 中 HER2 过表达与 HER2 扩增一致性较差[4]，提示其为具有独立临床价值的生物标志物。

既往治疗疗效瓶颈凸显，HER2 过表达患者仍存诸多未满足需求

长期以来，HER2 过表达 NSCLC 患者的治疗策略主要参考驱动基因阴性晚期 NSCLC 人群，采用含铂化疗 ± 免疫治疗[5]。然而，单纯化疗虽然能够带来一定疾病控制，但客观缓解率（ORR）和生存获益均较为有限。且研究结果显示，化疗联合免疫治疗疗效并不优于化疗[6]。

此外，既往探索的 HER2 靶向治疗效果同样不尽人意。其中曲妥珠单抗联合化疗后线治疗的 ORR 仅为 8%，无进展生存期（PFS）为 4.3 个月[7]。而恩美曲妥珠单抗（T-DM1）用于 HER2 IHC3+ 后线治疗的 ORR 为 20%，中位 PFS 为 2.7 个月[8]。由此可见，患者仍存在诸多未被满足的治疗需求，亟需探索新型治疗方案。

T-DXd 打破「无药可用」困境，

开启 HER2 过表达 NSCLC 精准治疗新时代

德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种新型的靶向 HER2 的 ADC 药物，由人源化抗HER2 单克隆抗体、可裂解四肽连接子以及强效拓扑异构酶 I 抑制剂载荷 DXd 组合而成。近年来，其在 HER2 过表达 NSCLC 领域取得了突破性进展。凭借高药物抗体比、可裂解连接子以及旁观者效应等创新设计，T-DXd 实现了疗效的明显提升。

DESTINY-Lung 01/03 研究：证实 T-DXd 后线治疗 HER2 过表达肺癌治疗获益

DESTINY-Lung01 研究是一项多中心、开放标签、II 期研究，评估了 T-DXd 在经治 HER2 过表达或 HER2（ERBB2）突变不可切除或转移性 NSCLC 患者中的抗肿瘤活性和安全性。其中队列 1 和队列 1a 纳入了临床试验中心报告的 HER2 过表达（IHC 2+/3+）患者[1]。

图 1：DESTINY-Lung01 研究设计

结果显示，5.4 mg/kg 剂量组的总体 ORR 达 34.1%，中位 PFS 为 6.7 个月，中位总生存期（OS）为 11.2 个月。其中，IHC 3+ 亚组患者的获益更优，ORR 高达 52.9%，中位PFS 和 OS 分别延长至 7.5 个月和 12.5 个月。安全性方面，≥3 级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为 22%，无 TEAE 导致的死亡，不良反应总体可控、可管理。

图 2：DESTINY-Lung01 研究结果

DESTINY-Lung03 研究是一项 Ib 期、多中心、开放标签、剂量递增临床试验，旨在进一步评估 T-DXd 单药或联合疗法在经治 HER2 过表达（IHC 2+ 或 3+）晚期 NSCLC 患者中的疗效。

图 3：DESTINY-Lung03 研究设计

其中 Part 1 纳入经治的 HER2 过表达非鳞状 NSCLC 患者，经 T-DXd 单药治疗的确认 ORR 为 44.4%，中位缓解持续时间（DoR）为 11.0 个月，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 17.1 个月。探索性亚组分析显示，在 HER2 IHC 3+ 和 IHC 2+ 患者中，研究者评估的确认 ORR 分别为 56.3% 和 35.0%，中位 PFS 分别为 6.9 个月和 8.2 个月，中位 OS 分别为 16.4 个月和 17.1 个月[9]，为 T-DXd 在 HER2 过表达 NSCLC 后线治疗提供了更多循证医学证据。

图 4：DESTINY-Lung03 研究结果

DESTINY-PanTumor 系列研究：推动 HER2 过表达迈向泛实体瘤精准治疗时代

全球 DESTINY-PanTumor02 研究首次评估了 T-DXd 在 HER2 表达实体瘤中的疗效，具有里程碑意义。该研究是一项多中心、开放标签、II 期临床研究，旨在评估 T-DXd 在多种经治 HER2 表达（IHC 3+ 或 2+）晚期实体肿瘤患者中的疗效和安全性。研究分为 2 个部分，第 1 部分纳入了 267 例患者，分为 7 个队列：子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、胆道癌、胰腺癌、膀胱癌和其他瘤种（排除乳腺癌、胃癌、结直肠癌和 NSCLC）。结果显示，整体人群确认 ORR 为37.5%，中位 PFS 为 6.9 个月，中位 OS 达 13.4 个月；其中 HER2 IHC 3+ 亚组 ORR 高达 61.3%，中位 PFS 达 11.9 个月，中位 OS 达 22.1 个月[10]。

图 5：DESTINY-PanTumor02 研究结果

基于 DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01、和 DESTINY-CRC02（评估 T-DXd 在 HER2 阳性转移性结直肠患者中的疗效与安全性的全球多中心、随机、双臂 II 期临床试验）三项研究结果，T-DXd 已于 2024 年获得美国食品药品监督管理局加速批准，用于 HER2 IHC 3+ 经治晚期实体瘤（包含 NSCLC）患者，成为全球首个获批 HER2 过表达泛实体瘤适应症的 ADC 药物。2026 版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南亦明确推荐 T-DXd 作为 HER2 过表达（IHC 3+）晚期或转移性 NSCLC 患者的后线治疗选择[11]。

2026 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的 II 期 DESTINY-PanTumor03 研究 Part 1 主要分析结果，填补了 T-DXd 在中国 HER2 过表达实体瘤人群中的数据空白。该研究是 DESTINY-PanTumor02 的中国桥接研究，评估了 T-DXd 用于既往接受过 ≥ 1 线治疗或无满意替代治疗方案的不可切除或转移性、 HER2 表达为 IHC 3+ 的实体瘤（乳腺癌和胃癌除外）患者的疗效与安全性。

图 6：DESTINY-PanTumor03 研究设计

截至主要分析数据截止日期（2025 年 11 月28 日），该研究共纳入 50 例中国实体瘤患者，涵盖 NSCLC（n = 7）、结直肠癌（n = 6）、胆道癌（n = 11）、宫颈癌（n = 10）、子宫内膜癌（n = 7）、卵巢癌（n = 5）等多个瘤种。结果显示，独立中心评估（ICR）的经确认的 ORR 为 58.0%，中位 DoR 为 15.4 个月，第 6 周和第 12 周时的疾病控制率（DCR）分别为 88.0% 和 82.0%，中位 PFS 为 15.7 个月，中位 OS 尚未达到[12]。

表 1：DESTINY-PanTumor03 研究结果

2026 年 3 月，基于 DESTINY-PanTumor03 研究结果，中国国家药品监督管理局已将 T-DXd 单药纳入优先审评，适用于既往经治或无满意替代方案的不可切除或转移性 HER2 IHC 3+ 实体瘤患者。从「无药可用」到「精准可治」，HER2 过表达 NSCLC 的诊疗版图正在重塑。

精准检测是精准治疗的起点，HER2 过表达检测体系亟待规范化

随着 HER2 ADC 治疗证据不断积累，HER2 检测的重要性已由科研探索逐渐进入临床实践。2026 版 NCCN 指南已将 HER2 IHC 纳入晚期 NSCLC 生物标志物检测体系[11]；我国《HER2 变异晚期 NSCLC 诊疗专家共识》[5]及 2026 版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[13]亦建议，对于组织样本充足的患者，可同步开展 HER2 过表达检测，为后续精准治疗提供依据。

与 HER2 突变主要依赖二代测序检测不同，HER2 过表达的识别主要依赖 IHC 检测。然而目前肺癌领域尚未建立统一、成熟且经过前瞻性验证的 HER2 IHC 评分体系，临床实践中主要参考胃癌 HER2 检测标准进行判读。

根据 ASCO / 美国病理学会（CAP）胃癌指南，判读标准分为手术标本和活检标本，其中以手术标本进行评估时，IHC 3+ 为 ≥ 10% 肿瘤细胞基底侧膜、侧膜或完全性膜强染色；IHC 2+ 为 ≥ 10% 肿瘤细胞弱至中度基底侧膜、侧膜或完全性膜染色。以活检标本进行评估时，IHC 3+ 为肿瘤细胞的基底侧膜、侧膜或完全性膜强染色；IHC 2+ 为肿瘤细胞的基底侧膜、侧膜或完全性膜弱至中度染色[14]。

图 7：ASCO/CAP胃癌指南中关于 HER2 过表达 IHC 评分标准

目前针对 NSCLC患者的 HER2 过表达判读标准仍在积极探索中，且当前我国肺癌 HER2 蛋白过表达检测还面临认知不足、检测率偏低、病理判读经验有限等现实瓶颈。未来需要进一步加强病理科与临床科室协作，推动 HER2 过表达检测纳入常规分子病理评估流程，提升 HER2 过表达患者的识别率，使更多患者有机会接受精准治疗并从中获益。

从后线走向一线，从单药迈向联合：HER2 过表达精准治疗进入新阶段

随着后线治疗价值的确立，T-DXd 正在向 HER2 过表达 NSCLC 的一线治疗进一步探索。目前，全球 III 期 DESTINY-Lung06 研究正在评估 T-DXd 联合帕博利珠单抗对比含铂化疗联合帕博利珠单抗一线治疗 HER2 过表达 NSCLC 患者的疗效与安全性。此外，DESTINY-Lung03 研究的 Part 3～5 正在探索 T-DXd 联合volrustomig（PD-1/CTLA-4 双特异性抗体）、rilvegostomig（PD-1/TIGIT 双特异性抗体）一线治疗 HER2 过表达 NSCLC 的可行性。

与此同时，国产双表位 ADC TQB2102 在 2025 年 WCLC 公布的 II 期研究中，针对 HER2 过表达（IHC 2+/3+）或扩增的 NSCLC 队列 ORR 为 44.4%，显示出初步活性[15]。HER2 双特异性抗体泽尼达妥单抗及选择性小分子抑制剂宗艾替尼等不同机制的药物也在积极探索中，共同构成了一个日趋多元的治疗前景。

专家点评

刘安文教授

回顾肺癌靶向治疗三十余年的发展历程，EGFR、ALK、HER2 等驱动基因突变已建立起较为成熟的精准诊疗体系，而 HER2 过表达这一分子亚型却长期处于「无药可用」的局面。究其原因，一方面，与乳腺癌领域不同，肺癌 HER2 过表达与基因扩增一致性较低，决定了两者不能简单沿用相同的治疗理念；另一方面，既往多种抗 HER2 治疗策略在肺癌领域疗效有限，也使 HER2 过表达始终未能成为真正具有临床价值的治疗靶点。

近年来，以 T-DXd 为代表的新一代 ADC 药物的出现，为 HER2 过表达 NSCLC 带来了具有里程碑意义的突破。DESTINY-Lung 01/03 及 DESTINY-PanTumor 02/03 系列研究不仅证实了 HER2 IHC 3+ 患者能够获得具有临床意义且持久的疗效获益，也进一步确立了 HER2 蛋白过表达作为独立治疗靶点的临床价值。尤其是 DESTINY-PanTumor03 研究首次在中国 HER2 IHC 3+ 实体瘤患者中获得积极结果，为我国 HER2 过表达患者的精准治疗提供了更具本土化的循证依据，也进一步推动了创新治疗向临床实践加速转化。

与此同时，我们也应清醒地认识到，HER2 过表达精准诊疗体系仍处于不断完善阶段。目前，肺癌领域尚缺乏经过充分验证的 HER2 IHC 判读标准，检测规范化仍是制约精准治疗进一步普及的重要因素。未来，应结合我国肺癌患者的病理学特征和真实世界实践，逐步建立统一、规范的检测与质量控制体系，并积极推动 HER2 过表达纳入肺癌常规病理检测体系，从而更好地识别出能够从精准靶向治疗中获益的人群，使更多患者实现长期生存。此外，仍需围绕治疗前移、联合治疗策略优化以及耐药机制解析等关键科学问题持续开展高质量临床研究，不断拓展 HER2 过表达患者的获益边界。

从「有靶无药」到「精准可治」，HER2 过表达 NSCLC 的发展历程，反映的不仅是创新药物带来的治疗突破，更体现了肺癌精准医学正在从传统基因突变驱动逐步延伸至蛋白表达等更丰富的生物标志物层面。未来，随着检测体系不断完善、循证证据持续积累以及创新治疗策略不断丰富，HER2 过表达有望逐步建立覆盖检测、治疗及全程管理的精准诊疗体系，为更多患者带来更加持久、更高质量的生存获益。