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下丘脑肥胖靶向治疗关键研究结果公布，“缺什么补什么”的替代策略在3期试验中证实有效。
作者：MSHK
在肥胖的诸多亚型中，获得性下丘脑肥胖堪称最“顽固”的一种——颅咽管瘤等鞍区肿瘤及其治疗损伤了下丘脑，患者出现不可抑制的饥饿感、能量消耗下降和体重持续飙升。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在普通肥胖人群中疗效确切，但在获得性下丘脑肥胖中效果不一，减重手术在这一人群中的证据同样有限。根本问题在于下丘脑黑皮质素4受体（MC4R）通路的信号受损，而非单纯的意志力或生活方式问题。
近日发表于《新英格兰医学杂志》的TRANSCEND 3期试验结果填补了该难治肥胖亚型靶向治疗的循证空白：一种名为Setmelanotide、模拟内源性α-黑色素细胞刺激素（简称α-MSH）的MC4R激动剂，在为期52周的治疗中使患者体重指数平均下降16.5%，饥饿感也显著改善，为这一难治性肥胖亚型带来了真正的靶向治疗希望。
图1 文献截图
一、连GLP-1都效果不一的肥胖，Setmelanotide做到了
获得性下丘脑肥胖源于下丘脑区域的肿瘤（最常见的是颅咽管瘤，占本研究的78%）、手术损伤或放射治疗，患者通常在损伤后出现不可控的体重增加。该病的核心病理在于下丘脑MC4R通路的解剖性破坏——这条通路负责调控饥饿感、饱腹感、食物摄入和能量消耗。当通路受损时，内源性配体α-MSH的信号传递受阻，患者陷入持续的严重饥饿和对食物的异常专注。GLP-1受体激动剂虽然在下丘脑弓状核等区域有作用靶点，但并不直接纠正驱动获得性下丘脑肥胖的潜在下丘脑功能障碍。这解释了该类药物在普通肥胖中效果显著、在下丘脑肥胖中却疗效不一的临床观察。
TRANSCEND试验是一项在加拿大、德国、日本、荷兰、英国和美国29个中心开展的3期双盲随机安慰剂对照研究，共纳入120名4至66岁的获得性下丘脑肥胖患者，其中81人接受Setmelanotide、39人接受安慰剂，每日一次皮下注射，治疗期为52周。入组标准严格：18岁以下患者的体重指数需超过同年龄同性别第95百分位，成人则需达到30以上。研究人群中，78%的患者病因是颅咽管瘤，4至17岁儿童平均年龄约11.7岁，18岁及以上成人平均年龄约42.1岁；成人平均体重指数为41.2，儿童平均体重指数Z评分为3.61，属于严重肥胖范畴。
52周主要终点数据显示，Setmelanotide组体重指数（BMI）平均下降16.5%（从基线约35.7降至约29.8），而安慰剂组反而平均上升3.3%，两组相差19.8个百分点。在预设临床减重终点方面，83%的Setmelanotide组患者达到了成人BMI降幅≥5%或儿童BMI z评分下降≥0.2的目标，而安慰剂组仅为21%；单纯以BMI降幅≥5%为阈值时，Setmelanotide组为80%，安慰剂组为10%。探索性分析提示，基线时已使用GLP-1受体激动剂的患者加用Setmelanotide后仍可观察到减重效果，提示两种药物可能通过不同机制发挥作用。
图2 两组BMI较基线变化的百分比（52周）
除了体重，饥饿感的改善同样显著。在能够自我评估饥饿评分的81名12岁及以上患者中，Setmelanotide组每周平均最大日饥饿评分下降了2.73分（满分10分，评分越高表示饥饿感越强），而安慰剂组仅下降1.45分。患者报告的生活质量也相应改善——Setmelanotide组在体重对生活质量影响量表上的总分提高了约32分，安慰剂组仅提高3分。腰围方面，Setmelanotide组平均减少11.6厘米，而安慰剂组增加了3.9厘米。
二、当“替代治疗”理念照进肥胖领域
研究者指出，Setmelanotide之所以能产生如此一致的疗效，恰恰因为它遵循了内分泌学中最经典的逻辑——缺什么补什么。该药物是内源性α-MSH的功能性类似物，直接激活下丘脑MC4R，弥补因解剖损伤导致的信号缺失。这与获得性下丘脑肥胖患者已经接受的终身激素替代治疗——如生长激素、甲状腺素和氢化可的松替代——在理念上如出一辙。
既往的小样本2期开放标签研究已初步验证了Setmelanotide在这一人群中的减重效果，18名患者在第16周时体重指数平均下降15%。此次3期试验用更庞大的样本量和安慰剂对照证实了上述发现，且获益在儿童和成人中均一致存在。研究者特别强调，即使距离肿瘤切除已有数年甚至数十年（在法国真实世界研究中，成人平均间隔17.2年、儿童平均6.0年），药物依然有效，进一步支持了“信号缺失持续存在、替代治疗持续有效”的假说。
当然，任何有效药物的安全性都是重要一环。安全性数据显示，Setmelanotide组所有患者均报告了至少一次不良事件（安慰剂组为90%），但大多数为轻中度、靶点相关的反应。最常见的是皮肤色素沉着（56%）、恶心（51%）、呕吐（40%）和头痛（38%）。色素沉着是该药激活黑素皮质素1受体的已知效应，属于靶点相关的良性反应，停药后可逐渐消退。28%的Setmelanotide组受试者报告了严重不良事件（安慰剂组该比例为8%），其中仅1例被判定为与治疗相关：该患者因药物相关恶心呕吐无法正常摄入去氨加压素，继发水代谢异常导致血钠升高并住院治疗。研究者特别警示：对于同时存在精氨酸血管加压素缺乏和继发性肾上腺皮质功能不全的患者，食欲下降带来的液体和食物摄入减少可能加剧水电解质失衡，恶心呕吐也可能被单纯视为药物副作用而延误糖皮质激素的调整。因此，在使用Setmelanotide时，密切监测血钠和肾上腺功能状态应成为标准操作。
此外，患者用药依从性较好——Setmelanotide组报告了约84%的服药率，安慰剂组为87%。试验完成率方面，Setmelanotide组为89%，安慰剂组为95%，两组因不良事件停药的比例相似（约6%对5%）。研究还同时观察到了多个心血管代谢指标的改善，包括收缩压下降、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯降低、糖化血红蛋白下降以及肝酶水平改善，提示减重之外可能存在更广泛的代谢获益。
三、靶向治疗的关键进展
本研究为获得性下丘脑肥胖这一长期缺乏有效方案的疾病提供了首个3期循证证据。该组关键疗效数据，为颅咽管瘤术后继发获得性下丘脑肥胖人群提供全新靶向干预循证依据。 52周治疗使体重指数下降16.5%、饥饿评分降低近3分、超过80%的患者达到临床意义的减重阈值——这些数据为该人群提供了全新治疗选择。
当然，该药并非没有局限。一年对于一种需要长期治疗的慢性疾病来说仍显短暂，研究者已启动长期延伸试验以评估更长时间的安全性和疗效持续性。此外，试验未能直接评估能量消耗的变化，而该药理论上既能抑制食欲又能增加静息能量消耗，双重机制的具体贡献有待进一步探索。需要特别指出的是，本研究仅纳入下丘脑肿瘤或放疗术后导致的获得性肥胖患者，该结论尚不适用于普通原发性肥胖人群，临床应用中应严格把握适应症。但无论如何，这一次，靶向下丘脑的“精准替代”在肥胖治疗中展现了明确的价值——不是对抗食欲，而是修复信号。
参考文献：
[1] Miller JL, van Santen HM, Phillips SA, et al. Setmelanotide for Acquired Hypothalamic Obesity. N Engl J Med. 2026;395(2):138-150.
本文来源：医学界肥胖频道
责任编辑：贾贾
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