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同一个问题，两种答案，你支持谁？
整理：医学界报道组
2型糖尿病与肥胖已成为全球范围内严峻的代谢性疾病负担，传统干预手段效果有限，亟需寻找新的防治方向。近年来，肠道微生物组研究快速发展，其在能量代谢、炎症调控及胰岛素敏感性等方面的潜在作用引发了广泛关注。然而，微生物组能否真正转化为可操作的临床策略，仍存在较大争议。
近期，第86届美国糖尿病学会（ADA）科学年会在美国新奥尔良召开。作为全球糖尿病领域的年度顶尖学术盛会，本次会议围绕“希望还是炒作？微生物组——2型糖尿病与肥胖领域的新前沿”这一主题，邀请哥本哈根大学的Henrik Munch Roager博士与AdventHealth转化研究所的Karen D. Corbin教授分别作为正反双方，展开了一场精彩辩论。
图1：正方：Henrik Munch Roager教授
图2：反方：Karen D. Corbin教授
正方：微生物组可入餐盘——它在心脏代谢健康中确有可为
Henrik Munch Roager博士指出，微生物组研究领域的诞生得益于对肠道微生物进行测序的技术突破。她将胃肠道系统比作一支协调有序的“管弦乐队”，肠道微生物组是其中的重要演奏者。饮食、微生物组与宿主之间存在三方相互作用[1]（图3）：饮食为宿主提供营养，也为微生物提供发酵底物；宿主通过免疫系统和肠道生理环境选择特定微生物；微生物则通过代谢产物反向影响宿主。基于这一框架，她提出三个核心论点。
图3：饮食、微生物组与宿主之间的相互作用
1
微生物组从饮食中获取能量
微生物组既能从饮食中提取能量供宿主利用，也能将能量转化为细菌生物量并排出体外，具有双重功能。多项研究支持这一观点。
《Nature》研究（2006年）：将肥胖供体与瘦供体的微生物分别移植到小鼠体内，喂食相同饮食后，接受肥胖供体微生物的小鼠体脂百分比更高，粪便中残留的能量更少，提示微生物组的能量获取能力可能与肥胖倾向相关[2]。
哥本哈根大学研究：将肥胖儿童与正常体重儿童的粪便样本分别移植到无菌小鼠体内，结果接受肥胖儿童微生物的小鼠体重增加更显著，且体重增加百分比与粪便中残留的能量呈负相关。据此估算，小鼠体内微生物组对能量获取的贡献约为20%，在人类中约为每日能量的1%-12%[3]。
针对孟加拉国中度营养不良儿童的研究：微生物组导向饮食相比标准饮食能更有效地改善儿童的身长体重Z评分[4]。
一项饮食对比研究：与低碳水化合物饮食相比，高碳水化合物饮食会增加粪便中的能量排泄，原因包括膳食纤维增加以及部分能量转化为微生物生物量。据估计，每日排泄的粪便干物质中约有一半是细菌，该研究还观察到全天GLP-1水平呈升高趋势[5]。
2
微生物组产生信号代谢物
微生物通过发酵产生多种信号分子。自20世纪80年代以来，已知膳食纤维可被发酵为短链脂肪酸和气体[6]。短链脂肪酸不仅能为结肠细胞提供能量，还能结合肠道L细胞上的G蛋白偶联受体，促使释放PYY和GLP-1等厌食激素。此外，微生物产生的其他代谢物在动物研究中已与肠道屏障功能、内分泌系统、免疫系统和神经系统相关联。
多项人体研究支持这一观点：将乙酸注入结肠可升高PYY水平[7]，直肠灌注短链脂肪酸混合物同样能增加PYY[8]。一项针对肥胖儿童的随机对照试验发现，补充丁酸盐后体重指数显著下降[9]。但需要注意的是，丁酸盐等分子可能在小肠即被吸收，难以到达结肠，直接递送仍面临挑战。关于粪菌移植，代谢综合征患者接受健康供体粪便移植后6周时胰岛素敏感性得到改善，但该效果在18周后消失[10]。尽管如此，目前已有的人体证据表明，通过微生物调节肠道功能具有巨大潜力。
3
效应取决于个体的肠道环境
肠道环境是理解微生物组作用的关键，但常被忽视[1]。Henrik Munch Roager博士重点讨论了肠道转运时间和pH值。较长的转运时间会改变发酵过程，因为细菌会耗尽底物。一项研究使用SmartPill测量了50名健康成人的分段肠道pH和转运时间，结果显示小肠转运时间为2-10小时，结肠转运时间为2至超过60小时，pH值范围也较宽，提示pH是细菌生长和酶活性的关键因素。
进一步研究发现[11-12]，通过膳食纤维操纵糖的可利用性或pH值，不仅会改变微生物组成，还会在转录水平上改变细菌的代谢偏好：高膳食纤维可降低结肠pH（<6.5），抑制吲哚途径，促进色氨酸转化为ILA、IPA等有益分子；低膳食纤维则升高结肠pH（>6.5），激活吲哚途径产生吲哚，后者在肝脏中转化为硫酸吲哚酚，与心血管疾病和慢性肾病相关。此外，粪便含水量、全肠道转运时间等指标可解释微生物群个体间变异的大部分原因[13]。Henrik Munch Roager博士认为，肠道环境为细菌与饮食的相互作用设定了边界。
Henrik Munch Roager博士总结，动物研究提供了微生物组影响心脏代谢健康的机制性证据，人类研究也已证实部分因果关系（尤其是短链脂肪酸），但这些效应可能取决于个体的肠道和营养环境。她承认，每个人的肠道环境和饮食都独一无二，这使领域变得复杂。尽管如此，她对微生物组在心脏代谢健康中的作用充满信心。
反方：靶向微生物组干预——距离临床应用尚需时日
Karen D. Corbin教授首先分享了她的观念转变。作为一名从业近30年的营养师，她曾认为结肠只是一个被动的容器。如今她的看法已完全改变：结肠是人体最被低估的器官，可称之为“人类生物反应器”。未消化的食物进入结肠后，与数万亿微生物发生复杂相互作用，触发成百上千种生化反应，其产物可进入血液循环，与糖尿病、肥胖、肝病、心脏病等密切相关。然而她指出，关键问题在于这些关联是否具有因果关系，以及如何在临床中获得可靠的循证依据。作为反方，她围绕指标、诊断和实施三个方面的差距展开论述。
一
指标问题：菌群失调难以定义和量化
Karen D. Corbin教授指出，当前肠道微生物组指标缺乏明确界定。“菌群失调”更多是描述功能异常的概念，而非可量化的测量指标。艰难梭菌过度生长为代表的典型生态失调确实存在，但与糖尿病等疾病相关的中间状态则缺乏精确的量化指标[14-15]。此外，“何为正常的肠道菌群”尚无统一答案，且可能因人而异。
多数研究数据以相对丰度形式呈现，当某一菌种扩增时，其他菌种比例下降，但这未必反映绝对数量的减少，唯有绝对丰度才能揭示真实的生态变化[16]。同时，微生物的存在与否并不等同于生物学活性，需深入理解菌种间的竞争与协作关系。目前人类对微生物代谢产物的认知可能仅占其总量的10%左右，这一知识空白严重制约了有效干预能力。
二
诊断问题：缺乏经过验证的标准化方法
目前临床上缺乏经过验证的微生物组诊断方法[17-18]。市面上的检测试剂盒虽多，但不同供应商在DNA提取、测序和分析方法上存在差异，结果一致性差。一项2026年研究显示，同一家公司对重复样本的检测结果不一致，不同公司之间差异更大。这类检测缺乏分析有效性、临床有效性和临床实用性，既无参考范围也无标准化，无法为临床决策提供优于标准治疗的依据。
三
实施问题：精准微生物组疗法面临多重障碍
Karen D. Corbin教授指出，精准微生物组疗法尚未准备就绪的原因在于多重障碍[19-20]。第一，影响因素复杂多样，宿主DNA、结肠内数十万种微生物基因组、饮食、生活环境、药物等共同作用。第二，作用机制尚不明确，包括结肠内代谢产物的种类、与肠道内壁的相互作用方式、吸收后的分布及靶点效应。第三，干预效果可重复性差，粪菌移植对艰难梭菌感染有效，但在代谢综合征中效果短暂且个体差异大。
尽管存在上述挑战，Karen D. Corbin教授仍对应用前景持乐观态度。她认为可通过以下策略实现突破：集中研究范围，将有限资源聚焦于关键问题；创新研究设计，在受控环境中开展深度表型分析，同时结合观察性队列研究，致力于阐明机制；推动技术和方法进步，开发可靠的诊断工具，建立参考标准，实现多组学数据的真正整合。她总结指出，虽然目前靶向微生物组干预尚不具备临床应用条件，但有望最终转化为临床可操作的工具。
和而不同：两位专家眼中的微生物组未来
两位专家最终达成共识：肠道微生物组确实影响心脏代谢健康，但目前该领域仍处于早期阶段。
Henrik Munch Roager博士指出，定义健康的微生物群并不容易，有时所谓的菌群失调实际上反映的是肠道炎症。总细菌细胞数这一指标常被忽视。在活动性炎症性肠病患者中，总细菌细胞数持续偏低，但肠道转运时间会混淆这一关联。便秘者的细菌数量和多样性较高，这完全是转运时间造成的假象。她强调，试图定义理想的微生物组成可能是错误的方向，更应关注微生物产生的、能与肠道界面相互作用的分子，最终需要关心的是肠道界面本身。在诊断方面，微生物组目前最有前景的应用是结直肠癌筛查，用于一般健康预测则过于简单，因为结果高度依赖具体情境。她的团队正通过测试微生物代谢物和下一代益生菌，为微生物组在心脏代谢疾病中的因果作用提供概念验证数据。
Karen Corbin教授表示，她与Henrik Munch Roager博士的基本观点高度一致，只是希望展示不同的思考角度。她认同能量提取是微生物组的基本功能，但数据中存在明显的个体差异。在她的研究中，采用更健康饮食后，有人粪便能量损失增加100卡路里，有人则增加400卡路里。她建议临床医生从检测循环代谢物入手，这类信号更稳定，临床实施也更方便。目前约90%的微生物代谢物尚属未知，需要探索它们如何与宿主相互作用。饮食提供了关键情境，纤维、抗性淀粉和减少超加工食品是基础，但微量营养素也可能发挥未被充分认识的作用。她也认同生物量作为健康指标，研究中观察到近八倍的微生物生物量增加，文献表明一半以上来自微生物而非未消化食物。当同一人从西方饮食转换为微生物组增强饮食后，两到三个关键物种稳定增长，这提示功能比组成更重要。她认为预防是重点，但治疗方法同样需要。她不完全同意诊断不能作为目标，如果更好理解微生物群落，诊断完全可以成为目标。要将精准微生物疗法用于临床，必须能可靠地诊断问题并确认已解决。
总体而言，Henrik Munch Roager博士强调不能脱离具体情境来判断菌群好坏，关键应放在细菌产生的代谢物上，而非细菌种类本身；Karen Corbin教授则补充强调个体差异、临床诊断需求，以及从血液中检测循环代谢物这一更务实的切入点。双方一致认为，只要集中精力攻克关键问题、加强跨学科合作并持续推进技术进步，微生物组研究最终有望转化为真正服务于临床的可操作工具。
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责任编辑：贾贾
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