来源：市场资讯
（来源：小张聊科研）
基因间是网络化的调控状态，以及不同层级间的调控关系，更加体现出基因的表达调控是高维度的。但是，基于国自然项目申请亦或是一篇文章的发表可能，要想讲好一个研究/假说，复杂化的调控关系很难被解释清楚，并且越复杂可能的漏洞就会越多，所以大家都偏爱一些可以被线性化逻辑进行叙事的story。
十年前，小张老师录制了关于国自然申请与设计的视频，核心是给大家介绍基金项目的申请策略，其中顺带介绍了当时的热点选题：非编码RNA、组蛋白修饰、RNA甲基化、转录调控、外泌体、泛素化、磷酸化、肿瘤微环境、代谢重编程等等。
我相信，不少人基金项目申请起步阶段，就是从这些角度出发的。
相比于10年前，现在的国自然申请数增加了约30万项，差不多是十年前申请量的3倍。另外，医学部的部分项目类别于本周末开始进入会评阶段。
对于临床工作的医生/老师们，或许在这十年里也一直围绕这些热点在进行探索，作为申请人的核心前期基础，新的课题可能依然绕不开这些点：非编码RNA、表观修饰、转录、泛素化、细胞PCD。。。
也许大家心里都有一些困惑疑虑：还能继续做这个吗？如果继续常规的设计关于这些方向的课题，在国自然申请中会不会比较吃亏？毕竟很多人看到如此课题的时候，会说：啊？还在做lncRNA？还在研究凋亡？
经典代表着基础
经典思路之所以流行，主要是机制比较直观，也方便我等普通人入门。本质上来说，就是抛开其他复杂的干扰，只谈有限的2-3个元素的关系。如大家熟悉的ceRNA研究策略，非编码RNA、miRNA、靶基因mRNA；转录调控，TF、靶基因；泛素化修饰，泛素连接酶、底物蛋白；磷酸化，激酶、底物蛋白；RNA甲基化，甲基化水平、靶基因。包括细胞间通讯也一样，A\B两个细胞再加上一个配受体或者外泌体。
上述的这些是大家非常熟悉的思路。如果想继续深入探索的，比如自己所研究的lncRNA、转录因子、泛素化酶之类，常规的策略要不往上游探索，找这些分子的转录激活/抑制因子，下游找一些功能性靶基因，核心没有太大变化，主要是延伸出了一个因素。
现在，已经是计划申请2027年的国自然项目时间点，上述的这些思路，或是简单的加上一点上下游研究已经不太适配国自然项目了：简单、缺乏创新。
非经典代表着进阶
小张聊科研的相关推文中介绍了近年来国自然项目的一些趋势，也讲了一些与时俱进的热点。现阶段的国自然项目，从五年前复杂的调控轴设计，转变成以研究价值/意义附带机制创新的申报策略。项目需要营造出一个“创新”“有用”“能落地”的感觉。
这也就是为什么现在的国自然项目的假说，看上去都那么“简洁”又不失“高级感”？
那么，对于我们之前研究非编码RNA、转录因子、泛素化酶、细胞crosstalk的如何设计出有点高级感的假说呢？不妨尝试从一下角度入手。
非编码RNA
①亚细胞定位的功能差异。
②lncRNA介导靶蛋白定位与转运。
③细胞质中非编码RNA调节mRNA翻译与稳定性。
转录因子
①亚细胞定位的功能差异；以及发挥非转录因子的功能。
②不同细胞中的功能差异（重点在细胞）。
③提升染色质可及性，促进表观调控的协同作用。
细胞crosstalk
①从研究双细胞到研究细胞亚型。
②双相的细胞对话。
③配受体蛋白的细胞内化。
泛素化酶
①非降解调控。改变了底物的活性、细胞内定位或其他功能。
②亚细胞定位介导的表型变化。
③泛素化酶的自泛素化作用。
当然，其他还有不少相应的策略，诸如应用层面的泛素化PROTAC，mRNA的LNP之类，更多的研究基础（方向，如表观修饰、细胞PCD、免疫细胞角度等等）也都可以套用。为了防止各种形式的洗稿，更多是抛砖引玉，其余就留给大家自行探索或者有机会联系交流。
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