疫苗佐剂的创新是提升现代疫苗保护效力的核心。传统佐剂（如铝盐）主要通过激活先天免疫发挥作用，但在调控适应性免疫应答、特别是克服肿瘤微环境中的免疫抑制方面仍面临瓶颈。虽然PD-1/PD-L1通路阻断在临床治疗中取得巨大成功，但现有的大分子单抗存在免疫相关不良反应风险显著、组织穿透力弱等缺陷。因此，开发能精准调控局部免疫微环境、兼具高安全性与强效免疫增强作用的新型小分子佐剂策略，已成为该领域的前沿方向。
2026年7月16日，复旦大学基础医学院/上海市重大传染病和生物安全研究院的姜世勃、陆路研究团队与华东师范大学药学院李洪林研究团队在国际权威病毒学期刊《Virologica Sinica》发表了题为“Pygenic Acid A, a Small-Molecule PD-1/SHP-2 Inhibitor, Enhances Efficacy of Therapeutic Melanoma Vaccines and Prophylactic Influenza Vaccines”的研究论文。该研究创新性地将PD-1/SHP-2通路小分子抑制剂脓毒酸A（Pygenic acid A，PA）作为新型疫苗佐剂，通过在治疗性肿瘤疫苗和预防性流感疫苗模型中的系统评价，展现出卓越的免疫增强活性与安全性，为下一代免疫检查点靶向佐剂的开发提供了坚实的实验依据。
研究指出，PD-1/PD-L1通路不仅是肿瘤免疫逃逸的核心机制，更是维持机体生理免疫稳态的重要开关。在常规预防性接种后的生理免疫反应中，该通路通过限制生发中心（GC）内滤泡辅助性T细胞（Tfh）的扩增与功能稳定性，调节生发中心反应的强度。基于此，研究团队设想通过暂时性解除PD-1介导的免疫抑制，有望在不破坏全身免疫稳态的前提下，显著增强抗原特异性的细胞与体液免疫应答。
鉴于PD-1/PD-L1单抗的应用局限性，研究团队开发了一种小分子抑制剂PA，PA具有更优异的组织扩散能力和细胞渗透性，能够在胞内有效阻断PD-1的下游抑制性信号。研究团队选取两种经典小鼠模型开展PA作为疫苗佐剂的系统性验证：一是基于mTRP2抗原的治疗性B16-F10黑色素瘤肺转移模型，二是基于重组血凝素（HA）抗原的预防性H1N1流感病毒致死攻毒模型。
治疗性肿瘤疫苗模型：
在黑色素瘤肺转移模型中，PA可显著增强mTRP2疫苗的抗肿瘤疗效，有效抑制肺部转移灶的形成与进展，显著延长小鼠生存期。机制研究证实，PA能够促进功能性T细胞向肿瘤组织浸润，有效逆转肿瘤局部的免疫抑制状态，重塑肿瘤微环境的免疫应答能力。
预防性流感疫苗模型：
在流感疫苗模型中，PA同样展现出优异的佐剂活性。经PA佐剂化的HA疫苗可高效诱导广谱交叉中和抗体应答，对致死剂量的H1N1流感病毒攻毒可为小鼠提供完全保护。
PA作为佐剂的作用机制：
深层机制分析表明，PA可特异性促进滤泡辅助性T细胞（Tfh）分化，推动引流淋巴结生发中心（GC）B细胞增殖扩增，同时诱导以IFN-γ分泌为核心的Th1型特异性细胞免疫应答，同步激活机体细胞免疫与体液免疫。
PA的安全性评价：
体内安全性评价结果显示，PA介导的免疫干预不会引发明显的全身性炎症反应、血液学指标异常及内脏器官损伤，具备良好的生物安全性。
综上，研究团队将PA开发作为一种高效、安全的胞内检查点靶向疫苗佐剂，可同步强化机体特异性细胞免疫与交叉保护性体液免疫，在新型抗肿瘤疫苗及广谱流感疫苗的研发领域具备重要的临床转化价值与应用前景。
复旦大学基础医学院的姜世勃教授、陆路教授和华东理工大学的李洪林教授为本文共同通讯作者，闫妍博士研究生和李怡桐博士研究生为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、上海市级科技重大项目等专项资金的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.virs.2026.07.006
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