降脂药再生变局，口服新势力重塑“后他汀时代”|他汀类|单抗|口服药|降脂药

降脂药赛道即将迎来新一轮权力更迭。

他汀类药物统治了降脂市场整整四十年，但一个不可逆转的趋势已经显现，PCSK9药物正在从“二线替补”走向“一线主力”，俨然成为全球降脂药舞台的“新主角”，可需注射的高依从性门槛，还是制约了PCSK9药物的发展。

如今，限制PCSK9药物的最后一块枷锁已经被打开。7月16日，默沙东宣布PCSK9口服环肽新药Enlicitide（商品名Lipfendra）获得FDA批准上市，PCSK9药物即将正式进入口服时代。

相关统计显示，全球PCSK9药物市场规模在2025年已突破50亿美元，且仍呈高速增长趋势。尤其是小核酸药物新技术路线的崛起，进一步提升了PCSK9药物对传统降脂药的替代速度；而口服药的上市，则彻底抹平了他汀药物的最后优势。

但市场快速扩容的同时，全球获批的PCSK9药物数量已提升至9款，且其中4款由中国药企研发，这场“后他汀时代”的竞争正进入前所未有的白热化阶段。

从“革命”到“天花板”

要理解PCSK9药物的崛起，必须先回望那个属于他汀的时代。

1976年，日本科学家远藤章在真菌“桔青霉”中，分离出了一种能强力抑制胆固醇合成的物质，命名为美伐他汀。但在后续的动物实验中，美伐他汀被发现可能导致狗的小肠发生畸形。出于安全考虑，其东家三共制药在1980年决定放弃开发。

在远藤章发现美伐他汀的两年后，美国默克公司的阿尔弗雷德·阿尔伯茨（Alfred Alberts）团队，从土壤的土曲霉发酵液中成功提取出一种有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，他们将其命名为洛伐他汀。经过双盲临床试验，洛伐他汀被证实能使总胆固醇和“坏胆固醇”（LDL-C）水平分别下降了32%和39%。

对于当时的降脂药赛道而言，他汀药物疗效卓越。1987年，洛伐他汀正式获得FDA批准上市，成为人类历史上第一个他汀类药物，并开启了名为“他汀”的时代。

此后的十几年间，普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等一系列他汀类药物相继问世。他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了约20%，被科学家誉为“降低胆固醇的青霉素”。后续4S研究、CARE研究、LIPID研究等一系列大规模随机对照试验，将他汀类药物推上了降脂治疗的“王座”。

辉瑞的阿托伐他汀（立普妥）更是曾创造136亿美元的销售峰值，在专利期内的累计销售额超过1000亿美元。它不仅是首个年销售额破百亿美元的“超级重磅炸弹”，还连续7年维持了百亿美元的年销售额水平。

图：辉瑞立普妥历史销售情况，来源：渤海证券

然而，王座之下亦有裂痕。

随着他汀药物的广泛使用，其局限性也日益暴露。首先是疗效天花板，他汀的降脂效果存在剂量依赖性，但剂量翻倍却仅能带来约6%的LDL-C额外降幅，临床上存在大量“他汀治疗后血脂仍不达标”的患者。其次是耐受性问题，约10%至20%的患者对他汀治疗效果不佳或无法耐受，肌肉酸痛、转氨酶升高等不良反应迫使不少患者中断治疗。

这些局限性使得“他汀药物”走到了一个十字路口。医学界仍需更强效、更安全、更便捷的降脂新方案。

PCSK9的“降维打击”

PCSK9靶点的发现，为降脂治疗打开了一扇全新的大门。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一种由肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，其核心功能是降解低密度脂蛋白受体（LDLR）。PCSK9药物通过抑制PCSK9与LDLR的结合，提升LDLR的数量，从而增强肝脏清除血液中LDL-C的能力。

图：PCSK9作用原理，来源：国元证券

2015年，安进的依洛尤单抗（Repatha）和赛诺菲的阿利西尤单抗（Praluent）先后获批上市，PCSK9药物正式登上历史舞台。与需要每日口服的他汀不同，PCSK9单抗采用皮下注射，给药频率为每2周至每月一次。更重要的是，其降脂效果远超他汀，如Repatha可使LDL-C降低约70%。

这种“降维打击”不仅体现在疗效上，更体现在作用机制的革新上。他汀通过抑制胆固醇合成来降脂，而PCSK9药物通过增强LDL受体的清除能力来降脂——两者机制互补，可以联合使用。对于他汀治疗后血脂仍不达标的患者，PCSK9药物提供了强有力的“第二枪”。

但最为关键的是，PCSK9药物具备颠覆他汀药物，成为“一线用药”的潜力。随着FOURIER、ODYSSEY Outcomes等大型心血管结局研究（CVOT）相继证实PCSK9药物能显著降低主要不良心血管事件，PCSK9药物在国内外指南中的地位不断前移，已从“他汀治疗后不达标者的选择”升级为“高危患者的直接选项”。

PCSK9药物，正在书写属于它的新时代。

烽烟渐起

随着PCSK9药物的入局者增多，市场竞争格局也愈发复杂，正经历从“龙头独大”到“多元共竞”的结构性转变。

在最为成熟的单抗路线中，已经逐渐形成群雄逐鹿的竞争格局。截至目前，国内共有6款PCSK9单抗药物获批，除Repatha与Praluent这两大头部药物外，信达生物、恒瑞医药、康方生物、君实生物四大力量集中突围。

信达生物的托莱西单抗于2024年12月进入国家医保，成为中国首个纳入国家医保的本土原研PCSK9药物。恒瑞医药的瑞卡西单抗于2025年1月获批上市，是全球首个超长效PCSK9靶向单抗，其450mg剂量可实现12周给药一次，极大地提升了患者依从性。君实生物、康方生物的PCSK9单抗也已获批上市，参与竞争。

这意味着，PCSK9单抗赛道，正经历从“进口垄断”走向“国产替代”的过渡，同时价格竞争日趋激烈。较早获批的Repatha与Praluent早已进入医保，单价降至每支300元以内。托莱西单抗纳入医保后降价幅度近50%。

可以预见，随着更多国产单抗的加入，单抗市场的价格战将进一步白热化。迫于竞争压力，赛诺菲已于2025年8月宣布Praluent退出中国市场，这也从侧面印证PCSK9赛道的残酷竞争。

如果说单抗是对他汀的“降维打击”，那么siRNA疗法就是对单抗的“有效补充”。

2021年，诺华的英克司兰（Leqvio）获批上市，成为全球首款靶向PCSK9的siRNA药物。其核心优势在于给药频率的显著降低，首次给药后3个月再注射一次，之后每半年注射一次即可。“一针管半年”的超长效设计，将患者的用药负担降到了最低。疗效方面，英克司兰可使LDL-C降低33%-35%。虽然降幅不及部分单抗，但其极致的便捷性正在重塑患者的用药选择。

销售数据印证了这一趋势。英克司兰2022年销售额仅为1.12亿美元，2025年全年销售额已经达到11.98亿美元，成功跻身“重磅炸弹”药物行列。2025年12月，英克司兰正式被纳入中国国家医保目录，将进一步加速其在中国市场的放量。

图：三大PCSK9药物销售情况（亿美元）

当前，PCSK9药物市场呈现出“单抗主导、siRNA追赶”的格局。两种技术路线各有优劣：单抗降脂幅度更大、起效更快；siRNA给药频率更低、依从性更高。

未来谁主沉浮，取决于临床指南的倾斜、医保支付的力度以及患者偏好的演化。但可以确定的是，PCSK9赛道的“蛋糕”正在越做越大，接下来就看各家药企如何划分了。

口服药是PCSK9的“新风口”

尽管PCSK9药物的疗效已经足够“惊艳”，但“需要打针”始终是其最大的软肋。尤其是对于需要终身用药的慢性病患者而言，注射给药带来的心理负担和操作不便，是影响长期依从性的重要因素。基于此，口服PCSK9药物极有可能成为破局关键，有望从根本上解决这一问题。

曾开创“他汀时代”的默沙东，是口服PCSK9药物的领跑者。2025年12月，默沙东宣布口服大环肽PCSK9抑制剂Enlicitide获得FDA优先审评资格。今年7月16日，Enlicitide正式获得FDA批准上市，成为全球首个获批的口服PCSK9药物。美国定价为315 美元/30天疗程（约10.5 美元/天），显著低于同类注射制剂。

Enlicitide是一款口服可利用的大环肽，分子量为1612，体内很难清除，主要依靠肾脏代谢。在此前的两项III期临床研究（CORALreef Lipids和CORALreef HeFH）中，Enlicitide均取得成功。

数据显示：Enlicitide可在24周内显著降低LDL-C约56%，且疗效在一年观察期内持续稳定；超过67.5%的患者达到指南推荐的严格降脂目标。最令人惊艳的是患者依从性，作为每日一次的口服制剂，用药依从性高达97%。