Nat Cell Biol | 损伤后不止修复与清除：宋质银团队发现溶酶体“保优再生”新路径|介导|线粒体|细胞器|蛋白|酶体

细胞器受损之后，通常面临两种结局：损伤较轻时原位修复，损伤严重时被选择性清除。但在修与弃之间，细胞是否还存在第三种选择——从受损细胞器中保留仍有价值的部分，并以此重建新的功能单元？这一问题对于高度动态、又持续承受膜损伤的溶酶体尤为重要。

2026年7月20日，华中科技大学基础医学院宋质银团队在Nature Cell Biology在线发表题为Mitochondrial-derived vesicles drive budding-type fission of damaged lysosomes的研究论文。该研究发现，缺氧—复氧应激下，受损溶酶体可通过一种出芽式分裂（budding-type fission，B-fission）产生小型、无明显膜损伤且具有降解能力的子代溶酶体。该过程并不是把损伤部分切除，而是从仍保留部分功能的母体中生成健康子代，揭示了溶酶体质量控制中一种“保优再生”的策略。

溶酶体负责大分子降解、营养回收和代谢信号整合，其膜稳定性不断受到活性氧、脂质蓄积、病原体和缺血再灌注等因素挑战。围绕受损溶酶体，已有研究建立了膜稳定、膜修复和溶酶体自噬等多层防线；饥饿恢复阶段还可通过自噬性溶酶体再生（autophagic lysosome reformation，ALR），从自噬溶酶体延伸出的膜管产生原溶酶体。然而，这些机制仍不能解释一个基础问题：急性应激后，细胞能否直接利用尚未完全失活的受损溶酶体，迅速补充功能性溶酶体库？

为回答这一问题，研究人员建立缺氧—复氧细胞模型，并对溶酶体形态进行连续追踪。活细胞成像显示，较大的溶酶体会先出现局部凸起，继而形成圆形膜芽，最终分离为小型子代。电子显微镜及三维重构进一步呈现了从出芽到分裂的形态学中间态。与依赖长膜管的ALR不同，这一过程不需要自噬体—溶酶体融合，且生成的子代并非等待后续成熟的原溶酶体，因此被定义为B-fission。

决定这一现象生物学意义的关键，在于分裂前后功能和损伤并非对称分布。缺氧—复氧后，Galectin-3标记的膜损伤主要出现在较大的溶酶体上；由这些溶酶体出芽形成的小型子代则多为Galectin-3阴性，并逐步呈现腔内酸化和蛋白水解活性。阻断B-fission会造成Galectin-3阳性溶酶体积累，同时增加应激条件下的细胞死亡。换言之，B-fission并非单纯改变溶酶体形态或数量，而是把仍可利用的组分重新组织为功能性子代，为受损溶酶体提供了一条不同于原位修复和整体清除的更新路径。

接下来的问题是：溶酶体自身并不具备已知的B-fission专用分裂装置，它如何完成膜剪切？通过溶酶体免疫纯化结合蛋白质组学分析，研究人员在线粒体与溶酶体之间找到了一条出人意料的连接。缺氧—复氧后，线粒体分裂适配蛋白MFF富集于溶酶体，并在局部招募动力蛋白相关GTP酶DRP1。降低MFF或DRP1表达均会抑制溶酶体出芽和分裂，提示原本服务于线粒体分裂的MFF—DRP1模块被重新部署至溶酶体。

这种重新部署不是依靠MFF在细胞质中的自由扩散，而是由线粒体来源囊泡（mitochondrial-derived vesicles，MDVs）完成定向运输。成像结果显示，MFF进入从线粒体出芽形成的MDVs，随后随囊泡到达溶酶体表面并参与分裂。该发现也改变了对MDVs的传统理解：MDVs不仅运输等待降解或回收的线粒体成分，还可以携带具有执行功能的蛋白质模块，主动调节另一个细胞器的命运。

研究进一步解析了这条运输路线两端的分子识别。在线粒体一侧，MIRO2通过直接结合MFF促进MFF阳性MDVs形成；在溶酶体一侧，膜蛋白ITM2C与MIRO2相互作用，促进携带MFF的MDVs与溶酶体接触。敲低ITM2C并不会阻止MFF阳性MDVs生成，却显著减少其与溶酶体的接触；删除MIRO2中参与ITM2C结合的区域，也无法恢复B-fission。由此，MIRO2—ITM2C负责连接运输囊泡与受体细胞器，而MFF—DRP1负责执行后续膜重塑，两者共同完成从跨细胞器递送到溶酶体分裂的连续过程。

图 1 MDV介导MFF递送并驱动受损溶酶体B-fission的工作模型

值得注意的是，B-fission还与细胞的能量状态相联。研究人员发现，激活AMPK可通过MFF促进常氧条件下的溶酶体出芽与分裂；二甲双胍和AMPK激动剂991均表现出相应作用，而AMPK抑制剂dorsomorphin则抑制缺氧—复氧诱导的B-fission。MFF的AMPK磷酸化缺陷突变体不能有效介导上述效应，提示AMPK—MFF轴是连接代谢应激与溶酶体更新的重要调控节点。现阶段，这一结论主要建立在细胞模型中，其在疾病干预中的价值仍需体内研究验证。

研究人员在HeLa细胞、U2OS细胞和新生大鼠心肌细胞中均观察到缺氧—复氧诱导的B-fission，并发现抑制MIRO2或ITM2C会加重应激相关细胞死亡。这些结果提示，B-fission可能是细胞应对急性损伤的一种普遍适应方式，而不仅是特定细胞系中的形态学现象。

该研究最重要的意义，或许并非为溶酶体分裂增加了一组新分子，而是拓展了细胞器质量控制的逻辑。面对损伤，细胞不一定只能在“修好”与“清除”之间二选一；还可以通过不对称重塑，将功能性部分优先保存为新的细胞器。与此同时，线粒体也不再只是溶酶体的降解对象，而是能够通过蛋白质货物型MDVs参与溶酶体更新。同期News & Views将这一发现概括为细胞器之间对分裂装置的共享，并指出未来仍需进一步解析DRP1在溶酶体出芽颈部的时空组装，以及损伤组分与功能组分如何实现不对称分选。

综上，该工作提出了受损溶酶体“出芽—保优—再生”的质量控制模式，并揭示MIRO2—ITM2C介导的MDV靶向以及MFF—DRP1驱动的膜分裂机制。该发现将溶酶体命运决定、线粒体动力学和细胞器间囊泡通讯纳入同一框架，为理解细胞如何在急性应激中维持溶酶体稳态提供了新的理论基础。

华中科技大学基础医学院宋质银教授为论文通讯作者，骆元春、于江龙为共同第一作者。华中科技大学史岸冰教授、湖北工业大学唐景峰教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院陈知水教授等为该研究作出重要贡献。

https://www.nature.com/articles/s41556-026-02010-x

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（*排名不分先后）