梅斯医学特邀主要参与者、文章第一作者熊安稳教授，围绕研究设计理念与临床实践意义进行深度解读。
抗体偶联药物（ADC）联合免疫检查点抑制剂（IO）疗法，正一步步改写驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗现状。
近期，同济大学附属东方医院熊安稳教授团队在医学顶级期刊《柳叶刀》（The Lancet）发表了一项题为“Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus pembrolizumab in PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (OptiTROP-Lung05): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial”的文章，成为全球首个获得阳性结果的ADC+IO一线治疗NSCLC的III期研究，驱动基因阴性患者迎来潜在新选择。
图源：《柳叶刀》官网
结果显示，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗相较于帕博利珠单抗单药，在无进展生存期（PFS）上取得了具有统计学与临床意义的显著改善，总生存期（OS）已呈现明确获益趋势，有望为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的一线治疗带来更多选择。
为了向中国临床医生精准传递这一重磅研究的学术价值，梅斯医学特邀主要参与者、文章第一作者熊安稳教授，围绕研究设计理念与临床实践意义进行深度解读，采访内容整理如下。
梅斯医学：熊教授您好，首先祝贺您和团队在《柳叶刀》发表这项关于芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 阳性晚期 NSCLC 的重要研究成果。能否请您谈谈开展这项研究的初衷？
熊安稳教授：对于驱动基因阴性且 PD-L1 表达阳性的晚期 NSCLC 患者，当前指南推荐的一线治疗主要分为两种方案：一种是免疫单药治疗，KEYNOTE 系列、IMpower 系列研究均已证实帕博利珠单抗、阿替利珠单抗在此类人群中的生存获益；第二种是免疫联合化疗模式，已有大量研究显示，化疗联合免疫治疗可进一步提升患者获益。
但在以上两种方案中存在一些不足：免疫单药治疗在 PD-L1 TPS≥1% 的全人群中客观缓解率整体偏低，既往循证数据显示不足 40%；但在 PD-L1 高表达人群中缓解率更高，仍有大量患者无法从单药治疗中获得肿瘤退缩。
免疫联合化疗虽可进一步提升客观缓解率，延长疾病控制时间，但化疗的全身不良反应发生率也随之升高。因此，我们迫切需要找到新的治疗方案，进一步提升疗效、延长疾病控制时间，同时控制治疗相关不良反应。
ADC可将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤局部，实现“定点杀伤”的效果。基于此，我们研究旨在回答以下科学问题：在驱动基因阴性、PD-L1 表达阳性的晚期 NSCLC 患者中，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗相较于帕博利珠单抗单药，是不是能带来更好的疗效与可控的安全性。
梅斯医学：本次期中分析显示，联合方案在主要终点 PFS 上取得了具有统计学和临床意义的改善。能否请您解读核心疗效数据？
熊安稳教授：从本次 ASCO 公布的期中分析数据来看，联合治疗组的疗效显著优于单药对照组，达到了预设目标。具体而言，对照组中位 PFS 为 5.7 个月，联合治疗组中位 PFS 尚未达到，基于现有数据的统计模型预测分析显示，其中位PFS有望达到16.7个月。
另外，在客观缓解率方面，对照组的客观缓解率（ORR）为 42%，联合组ORR达到 70.2%，较对照组提升了28.2%，比起历史同类型研究的的单药对照数据有着显著提高。在深度缓解率方面，联合组和对照组分别为49.0%和25.9%。12个月DoR率为78%和59%，近80%肿瘤持续缓解时间超1年，
截至报告时，总生存期（OS）数据尚未成熟，但生存曲线已经呈现明确分离趋势，随着随访时间延长，有希望观察到理想的最终结果。
梅斯医学：亚组分析是指导临床个体化治疗的重要依据。该联合方案在 PD-L1 低表达（TPS 1%～49%）和高表达（TPS≥50%）亚组中均展现出一致的获益趋势，全人群客观缓解率高达 70.2%。这是否意味着该方案有望打破以往免疫单药在低表达人群中疗效受限的瓶颈，成为更广泛适用的一线治疗选择？
熊安稳教授：本研究入组的患者均为 PD-L1 TPS≥1% 的驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者，进一步分为两类：一类为高表达人群（≥50%），另一类为低表达人群（1%～49%）。在研究中，我们进行了相应的亚组分析，结果发现无论 PD-L1 高表达还是低表达人群，联合治疗组的 PFS 获益均显著优于对照组。
具体来看，在PD-L1 TPS 1%-49%人群中，联合治疗组将疾病进展或死亡风险降低了72%（HR=0.28），而在PD-L1 TPS≥50%的高表达人群同样获益显著（HR=0.47）。组织学类型方面，非鳞癌亚组的PFS HR低至0.28，鳞癌亚组HR为0.44。
以上结果显示，联合治疗方案能够有效突破免疫单药在 PD-L1 低表达人群中疗效不足的瓶颈，为更广泛的患者群体提供高效的一线治疗选择。
梅斯医学：TROP2 ADC 与免疫治疗的协同机制一直是领域研究热点。芦康沙妥珠单抗作为一款新型 TROP2 抗体偶联药物，您认为它与帕博利珠单抗联合发挥抗肿瘤效应的核心协同机制是什么？
熊安稳教授：以前临床常用的是以免疫+化疗为主的方案，例如 KEYNOTE-189 研究中的培美曲塞+卡铂+帕博利珠单抗方案、KEYNOTE-407 研究中的紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗方案。那么，ADC联合免疫治疗与既往化疗联合免疫治疗有何区别？
既往传统化疗联合免疫的理论基础是通过化疗药物诱导肿瘤细胞死亡、改变肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而增强免疫治疗的疗效，而本次研究中 TROP2 ADC 联合免疫治疗的协同效应，体现在多重机制的叠加上。
简单来说，ADC 可诱导更高水平的免疫原性细胞死亡。有研究显示，TROP2 ADC 引起的免疫原性暴露（如钙网蛋白外翻、ATP 释放等）显著强于传统化疗，能够有效激活先天免疫与适应性免疫应答，与 PD-1 抑制剂形成协同。
同时，该 ADC 的抗体部分保留了完整的 Fc 段，具备介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC 效应）的潜力，可招募免疫细胞杀伤肿瘤细胞，是其与免疫治疗协同增效的潜在机制之一。此外，ADC 将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤局部，在高效杀伤肿瘤细胞的同时，降低了细胞毒药物的全身暴露，为联合治疗的安全性提供了结构基础。
因此，相较于传统免疫联合化疗，本研究设计在机制层面实现了两重突破：一是免疫原性暴露水平较化疗更为突出；二是抗体本身的ADCC效应，产生了“1+1>2”的效果。
梅斯医学：您认为这一成果对全球肺癌精准诊疗具有怎样的临床意义？研究团队后续还将开展哪些深入探索？
熊安稳教授：过去20多年，晚期 NSCLC 的治疗经历了三次重要治疗方案的更替：第一个是传统化疗时代，以培美曲塞、吉西他滨等药物为代表；第二个是精准靶向时代，EGFR-TKI、ALK-TKI 等靶向药物为驱动基因阳性患者带来了长期生存；第三个是 2015 年至今约10年的免疫治疗时代，PD-1/PD-L1 抑制剂大幅改善了驱动基因阴性患者的生存预后。但即便如此，免疫治疗的整体获益人群仍有限，仍有大量患者的疗效有待提升。
进一步扩大免疫治疗获益人群主要有两大方向：一是探索免疫检查点抑制剂与其他靶点药物的联合，如抗血管生成药物、新型免疫靶点等；二是引入抗体偶联药物这类新型治疗手段，与免疫治疗形成深度协同。
OptiTROP-Lung05 研究是全球首个在肺癌领域证实 ADC 联合免疫治疗优于单纯免疫治疗的大型 III 期临床研究，为驱动基因阴性、PD-L1 阳性 NSCLC 的一线治疗提供了全新的循证依据，也标志着我国学者在肺癌 ADC 联合治疗领域已走在全球前沿。
后续我们还有多项相关研究正在推进：针对 PD-L1 阴性、驱动基因阴性的晚期非鳞状 NSCLC 患者的 OptiTROP-Lung06 研究目前已完成入组，后续将公布研究结果；此外，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗头对头对比帕博利珠单抗联合化疗的 III 期研究也正在随访阶段，若取得阳性结果，将进一步重塑 NSCLC 一线治疗的标准方案。
撰文 | 梅斯医学
编辑 | 木白
热门跟贴