肿瘤引流淋巴结（TdLNs）在抗肿瘤免疫和影响免疫治疗反应中扮演着核心枢纽的角色。在实体瘤领域，微卫星不稳定（MSI）和微卫星稳定（MSS）结直肠癌在肿瘤生物学特性及对免疫检查点阻断疗法的敏感性上存在巨大差异，但TdLNs在其中如何发挥差异化作用一直未被充分阐明。
近日，中国医学科学院肿瘤医院张海增团队、复旦大学生物医学研究院徐建青团队联合及中国科学院生物物理研究所王盛典团队合作在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表了题为Tumor-draining lymph nodes shape the tumor microenvironment through enrichment of tumor-reactive effector-exhausted CD8+ T cells的研究论文。该研究打破了既往对耗竭T细胞“终末耗竭即功能丧失”的传统认知，通过对195,298个单细胞进行转录组测序（scRNA-seq）和T/B细胞受体测序（scTCR/BCR-seq），并结合空间转录组学（ST）与多重免疫荧光（mIF）等多组学技术，系统且全面地对比了两种亚型结直肠癌的TdLNs与TME。研究创新性地鉴定出一群在终末耗竭状态下依然保留强效抗肿瘤活性的“效应-耗竭”CD8+T细胞（Texeff），确认其作为MSI结直肠癌中有利免疫的关键介导者，并深刻阐明了TdLNs在塑造肿瘤免疫生态、驱动肿瘤反应性T细胞扩增中的核心驱动作用。
锁定关键亚群：兼具耗竭表型与强效杀伤的 CD8+ T 细胞
研究团队首先通过单细胞多组学分析，在结直肠癌中鉴定出一群独特的 CD8+ T 细胞亚群（CD8_Texeff）。这群细胞虽然高表达 PD-1、TIM-3 等多种免疫检查点分子，表现出终末耗竭的特征，但同时也能分泌大量颗粒酶B（GzmB）和干扰素-γ（IFN-γ），从而保留了强大的抗肿瘤杀伤与增殖活性。它们具有高度的肿瘤反应性，能够通过分泌 CXCL13 趋化因子招募相关免疫细胞，与三级淋巴结构（TLS）的形成密切相关，并且在MSI结直肠癌以及预后良好的早期患者中显著富集。
追根溯源：肿瘤引流淋巴结作为抗肿瘤免疫的“源头储备库”
通过T细胞受体（TCR）的谱系追踪与克隆重叠分析，结果表明这些特异性的效应-耗竭T细胞起源于肿瘤引流淋巴结（TdLNs）。进一步研究发现，在 MSI 结直肠癌中，TdLNs 展现出高度活跃的免疫状态，不仅含有更多 TCF7+ 的前体耗竭T细胞（Tpex），其内部活化的树突状细胞也表现出更强的抗原加工与提呈能力。同时，MSI TdLNs 中具有抑制作用的调节性T细胞（Tregs）数量显著较少，有效解除了对T细胞活化的抑制，从而为这些效应-耗竭T细胞的持续发育提供了充足的前体细胞池和绝佳的支持性生态位。
多维互作：构建支持抗肿瘤免疫的局部微环境网络
在肿瘤内部，局部的多维细胞互作也为抗肿瘤免疫提供了强大的支持。微环境中的 IL21+ CD4+ T 细胞能够分泌 IL-21 和 IFN-γ，直接促进靶细胞分化；而聚集在肿瘤-基质边界的 CXCL10+ 巨噬细胞则通过趋化因子信号传导，精准招募这些效应-耗竭T细胞进入肿瘤深处。此外，MSI 结直肠癌细胞自身能够通过激活 cGAS-STING 通路并上调干扰素反应，增加主要组织相容性复合体（MHC）的表达，从而强化了局部抗原提呈，形成了一个利于T细胞杀伤的正反馈免疫生态系统。
该研究从 TdLNs 与微环境协同的角度揭示了肠癌免疫差异的根源，锁定了“效应-耗竭”CD8+ T细胞这一核心介质。这不仅为通过改善淋巴结状态将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤提供了全新策略，更为突破实体瘤屏障、开发前沿 CAR-T 细胞疗法指明了宏观方向。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02858-3
制版人：十一
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