李旭：细胞自噬研究早期发现的很多核心元件来自酵母。但您提出，只在单细胞生物里研究，可能无法回答人类这类复杂多细胞生物的问题。您后来以秀丽隐杆线虫为模型，建立了多细胞生物自噬研究体系。成虫线虫有959个体细胞，已经是一个远比酵母复杂的系统。多细胞生物的自噬和酵母相比，最大的区别在哪里？
张宏：自噬这个过程从酵母到人，最核心的部分是保守的。但酵母的细胞构造与线虫、小鼠和人等多细胞生物有很大区别。
酵母中有一个很大的降解细胞器——液泡，在某些阶段可以占据细胞很大一部分体积。酵母的自噬体主要在液泡附近的单一位点形成，这与它的内膜系统分布有关。
多细胞生物则有许多较小的溶酶体，溶酶体的数量和功能还会随细胞状态改变。多细胞生物的内质网弥散分布在整个细胞中，自噬体可以在内质网的多个位点形成，再与多个溶酶体融合。内膜系统的分布和构成本身就有很大差异，因此参与这些特有步骤的调控因子也会不同。
我们的工作，就是利用线虫模型研究这些在多细胞生物中不同于酵母的步骤，寻找参与其中的新基因，然后再把这些发现推广到小鼠和培养的哺乳动物细胞中，验证它们是否保守。
下一步还要进一步研究组织特异性。人体有肌肉、肠道、神经等不同组织，它们的细胞构造仍然不同。不同组织里可能存在特有的自噬调控因子，例如神经组织特异的调控因子。随着我们对自噬了解得越来越深入，也会更清楚这套机器如何在不同组织中发挥功能。
李旭：我能不能这样理解：酵母和多细胞生物像是复杂度完全不同的“战区地图”。最基本的作战人员和武器可能相似，但在简单场景和复杂场景里，作战方案完全不同。
张宏：就是这个道理。基本部件可以相同，就像都要有人、有武器；但到了不同的作战环境，海战需要轮船，其他战场还需要不同装备，所以系统会更加复杂。这个比喻很妥帖。
六、自噬是否“欺软怕硬”：蛋白质聚集体的物质状态很关键
李旭：今天听您的报告时，我对一个问题特别受触动：被清除的蛋白质或其他物质，其物质状态非常重要。胶状、黏软的聚集体，和硬邦邦的固态聚集体似乎很不一样。自噬系统是不是有一点“欺软怕硬”？
张宏：目前我们还没有一种方法，可以明确界定聚集体达到什么硬度以后就不能被自噬清除。但你可以想象，人可以吃鸡蛋，却很难吃下一块石头，道理有些相似。
自噬需要形成膜结构，而膜是非常柔软、脆弱的。如果膜在胶状聚集体表面形成，它可以较好地维持，并逐渐延伸、包裹。但如果面对带有尖锐结构、硬邦邦的固态聚集体，膜可能被损伤、割裂，也难以继续延伸。所以，底物的物质状态非常重要。
回到神经退行性疾病，阿尔茨海默病等疾病中会出现淀粉样蛋白聚集体。这类固态聚集体可以损伤细胞内的膜结构，例如刺破或损伤溶酶体，也可能损伤内质网。与其说自噬“欺软怕硬”，不如说这些固态聚集体本身会破坏执行包裹和降解任务的膜结构。
我们现在还不知道，自噬能够处理的物质状态边界究竟在哪里。未来也许可以把硬的聚集体软化，或者在外面包裹一层，使外部状态变得更适合自噬膜形成，再让自噬体完成包裹和降解。这些目前还处于设想和探索阶段。
李旭：但您至少给出了一个重要线索，让药学家和医学家有了可以继续努力的方向。基础研究的魅力可能就在这里：我们未必是最后射门的人，但发起进攻的往往是基础科学家。
张宏：这个比喻很好。科学家就是不断去探索这些问题。人类疾病最终总要寻找治疗方法。像阿尔茨海默病，目前还缺乏真正有效的治疗手段，一个重要原因就是我们对疾病机理的了解还不够深入。
就像一辆车的发动机坏了，如果完全不了解发动机如何工作，就没有办法修复。只有真正理解每一个部件发挥什么功能，知道怎样检测哪个部件出了问题，才可能想办法修复。基础科学家的任务，就是理解这个“发动机”究竟如何工作。
七、内质网钙瞬变：不同应激启动自噬的共同信号
李旭：在多细胞生物中，内质网是自噬体形成的重要场所。您近年的重要工作，是发现内质网表面的钙瞬变与自噬启动之间的关系。为什么外界应激会引起钙信号变化，又怎样启动自噬这样一个复杂过程？
张宏：这是一个非常专业、也非常关键的问题。我们刚才讲到，很多应激条件都会诱导自噬，例如饥饿、蛋白质聚集体累积、病原体入侵、受损线粒体累积等。自噬领域长期以来有一个问题：这些不同的应激条件，是不是通过一个共同信号启动自噬？还是每一种应激都通过完全不同的信号通路？
我们几年前的工作表明，不同条件之间存在一个共同信号：内质网表面的局部钙瞬变。自噬体在内质网上形成，内质网释放钙离子以后，内质网表面能够感受钙变化的CaMKIIβ被激活，进一步调控FIP200复合物的组装，从而启动自噬体形成。
现在又出现了下一个问题：不同应激条件究竟怎样调控内质网表面的钙变化？必须强调，这里需要的是内质网表面局部、微小区域的钙瞬变。简单地让整个细胞质里的钙浓度突然升高，并不能以同样方式启动自噬体形成。
内质网本身是细胞内重要的钙储存库。细胞质中的钙浓度大约是100纳摩尔，而内质网腔内可以达到500到800微摩尔，相差约5000到8000倍。因此，细胞应对各种应激时，可以通过调节内质网钙释放，把许多不同刺激连接到共同的自噬起始信号上。
接下来我们需要理解，不同刺激怎样触发内质网表面的局部钙释放。内质网上有多种钙通道，也存在一些泄漏通道。例如，负责把新生蛋白质转运进内质网的通道发生变化时，也可能造成钙泄漏。内质网钙调控本身，就能够把许多应激信号连接在一起。不同应激如何调控这种局部钙变化，是我们实验室目前继续研究的重要方向。
李旭：听到这里，我觉得它特别吸引人。因为一旦搞清楚怎样精准调节内质网表面的钙信号，我们就可能找到精细调控细胞功能的钥匙。
张宏：是的，这也是基础科学吸引人的地方。我们总是希望，真正理解这些机制以后，能够用于改善人类健康。
例如很多神经退行性疾病中的蛋白质聚集体，一方面因为变硬而难以被自噬清除；另一方面，它们也可能损伤内质网，干扰内质网钙释放，从而进一步抑制自噬活性。多个环节可能相互影响。
八、给年轻人的建议：让兴趣和问题本身成为内驱力
李旭：张老师，您不仅是一位优秀的科学家，也培养了很多年轻科研人员。在2026未来科学论坛这样的场合，您有什么建议想送给喜欢科学、希望投身科研的年轻人？他们应该怎样选择方向，又需要做好怎样的心态和能力准备？
张宏：这个问题比较难回答。我培养学生时，最看重的是让他们保持兴趣，永远对未知世界充满热情和激情。兴趣就是内驱力。有了这种动力，即使每天工作时间很长，也不会只觉得疲惫，因为你会不断获得新的认识。
作为导师，我们也要帮助学生建立正确的科研观念。我觉得从事科学本身是一种荣耀。投身研究，最根本的目的应该是找到问题真正的答案：这个现象背后的真实原因到底是什么？而不是因为研究这个问题可以发文章、顺利毕业，或者获得某种荣誉。
如果过度追求这些外在的东西，人就容易迷失：到底是找到问题的答案最重要，还是在寻找答案的过程中，选择一条更容易获得额外回报的路径更重要？
在我看来，科学研究只有一个最根本的目的，就是找到正确答案。这个过程可能非常曲折。也许试了很久仍然找不到答案；也许得到一个结果以后，又被其他方法证明不对。科学本来就是随着知识积累、实验设备进步和新方法出现而不断推进的。
但无论怎样，脑子里始终要由科学问题来主导。我们要做的，就是不断寻找这个问题的正确答案。能够坚持这一点，就会一直有兴趣，因为你知道自己始终走在追问答案的路上。我们今天对自噬仍然有太多不了解的地方，这也是我每天都在思考的问题。
所以，我没有特别具体的技巧可以送给学生。我认为，对未知保持兴趣，同时建立以追求真实答案为核心的科学观，是一个人能够在科学道路上走下去最重要的基础。
李旭：我的理解是：目的明确，方能百折不挠；同时也要满怀好奇、保持兴趣，才能陪伴自己走过一路的风风雨雨。
张宏：是的。
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