有一个药叫氯喹（Chloroquine），从研发到现在已经快一百年了，最早用来治疗和预防疟疾。我这么说可能让人摸不着头脑，但是下面这件事，估计有不少人眼熟。
前几年新冠肆虐初期，美国总统唐纳德·特朗普在白宫简报会上，多次公开力挺一种叫做羟氯喹的抗疟老药，他宣称自己每天都服用这种药，而且“就算它没起什么作用，你也不会生病和死亡”[1]。
图注：羟氯喹是氯喹同家族、结构高度相似的另一种药，但在传播中常常被统称为“氯喹”
此话一出，全球范围内的大批媒体和从医人士一蹦三尺高，赶紧到处宣传“这种药非常危险”，生怕谁真的跟着他吃出什么问题来。
是的，羟氯喹、还有氯喹，它们除了是抗疟老药之外，更广为人知的是毒性：会造成不可逆的视网膜病变，引发心律失常等等
除此之外，氯喹在实验室里还有一个更特殊的身份——它是一种自噬抑制剂。在“激活自噬延寿”已经几乎成为共识的今天，这个会阻断自噬的氯喹，怎么看都和抗衰老搭不上边。
违反常理的事情来了。2022年，期刊《Aging-US》发表的一篇文章上面说，他们给中年雄性小鼠长期饮用含氯喹的水，结果不仅没什么大损害，中位寿命还延长了11.4%[2]。
图注：原文献表示，中年雄性小鼠的中位寿命和最大寿命在长期服用氯喹后都增加了[2]
这听起来实在太奇怪了，所以研究团队又开展了一项新的长期动物实验。
这一次，他们不仅重新观察了寿命，还几乎把能够想到的衰老相关指标都检查了一遍：从毛发、体温、血脂，到激素、乳腺病理、端粒长度[3]，只为了回答和我们此刻一样的疑问——这到底真的假的？
延寿，好像是真的
他们这次选了486天龄（约合人类45-50岁）的中年雌性SD大鼠，氯喹组采用“阶梯式间歇给药”方案，一直持续观察直到它们的生命全都自然到达终点
不知道该不该高兴，寿命数据比想象的还要好：
图注：两组的生存曲线一开始是接近的，随着时间越长，差距稳定拉开
从生存曲线来看，对照组大鼠的中位生存期约为950天，而氯喹治疗组提高到了约1050天，中位寿命延长了100天
更亮眼的是最大寿命，对照组最长寿的大鼠活了969天，而氯喹组最长寿的大鼠存活了1271天——最大寿命增幅达到了惊人的19%。这两组数字几乎是在明晃晃告诉你：有效果，而且效果出奇地好。
图注：氯喹组与对照组相比，毛发也显然更顺滑、浓密、有光泽
分子层面，研究人员对实验大鼠定期进行口腔拭子采样，测量了它们的端粒长度。
氯喹组的端粒长度确实出现了一定程度的增加，不过这一差异的p值为0.09。在生物学研究中，这通常被定义为“具有增加趋势，但未达到强烈的统计学显著性差异”。
这个数据并不完美，但也许向我们透露了一个角度：氯喹的延寿效果，似乎并不是靠延长端粒、实现染色体层面的逆龄来实现的。
那是什么原因呢？
原因探索中
可能一
热量限制？
最先引起注意的，是这些大鼠的食量。
科学家发现，氯喹组的大鼠进食量比对照组少了10%-12%。对，是它们主动吃得更少，而且不是到老了才吃得少，是整个实验过程中的大部分时候都这样。
图注：图D为两组小鼠整个实验中的体重变化，图C为进食量的变化
我们知道，热量限制（Caloric Restriction，CR）基本可以说是最经典、证据最充分的延寿策略之一，相关的实验结果有一大堆。所以是不是这个氯喹，让大鼠碰巧胃口变小了，在无意中进行了热量限制呢？
作者没有给出明确的解答。
但是从CR本身来说，一般定义为在保证营养充足、不发生营养不良的前提下，将自由摄食的能量摄入减少20%–40%[4]，这篇文章里的10%其实远远达不到。所以，单靠食量变化可能不足以完全解释这个寿命延长的结果。
可能二
代谢变化？
研究人员又把目光投向了一个在衰老研究中反复出现的名字——IGF-1（胰岛素样生长因子1）。它是调节哺乳动物生长与衰老的核心内分泌轴，在过去的研究中，多种经典的长寿模型都能看到IGF信号的减弱。
图注：上下两排分别展示了实验第90天和实验300天，IGF-1及其结合蛋白的变化
这个结果有点特别，因为它没有稳定地朝某个方向变化。给药早期，氯喹组大鼠的IGF-1、高于对照组；到了实验后期，这种趋势发生逆转，IGF-1又变得略低于对照组（但不显著）。
也就是说，氯喹并不是简单地“上调”或者“下调”IGF-1轴，而是让它随年龄发生了一系列动态变化。这种现象，在以往的实验中并不多见。
作者推测，也许早期升高的IGF-1信号可能有助于维持老年初期的肌肉和组织功能；而晚期IGF-1水平的适度回落，则可能减少了后期细胞过度增殖的风险。但，还没有证据。
可能三
乳腺健康？
为什么突然开始关注乳腺问题呢？
因为这次实验用的全部都是雌性SD大鼠，而这一品系在老年时期最常见、也最重要的死亡原因之一，就是乳腺病变[5]。
图注：组织病理显示，氯喹组的乳腺组织确实显示出更好的完整性、更少的病变
比起对照组，氯喹组的大鼠不仅乳腺异常病变发生得更少，严重病变所占比例也明显降低了。这个结果告诉我们，氯喹带来的变化，可能不仅仅是让动物"看起来更年轻"，还伴随着真正影响寿命结局的重要疾病风险下降
而且作者推测这个变化，也许与前面的IGF水平有关，不过，还没有明确的证据。
可能四
体温稳态？
除了前面那些比较直观的数据之外，研究人员还观察到了一个有点意思的变化。
随着年龄增长，对照组大鼠夜间体温下降更加明显，而氯喹组的大鼠则较好地维持了正常的昼夜体温节律。
图注：M为Morning（早晨），E为Evening（傍晚），结果表明氯喹组在傍晚的体温维持比对照组显著更好
因为大鼠是夜行动物，本来晚上是它们的活动时间，应该自带比较好的体温维持能力。所以夜间的体温下降，通常被认为是昼夜节律减弱、代谢能力下降，甚至整个身体维持稳态能力下降的表现——也就是，老了。
而氯喹组的夜间体温比对照组显然要更高，与白天相比差距也不大。这也许说明，氯喹能让老年大鼠的生理系统更好地维持在年轻时的水平——即便机制尚不清楚。
汇总一下已有的结果：食量略有下降、IGF信号发生改变、乳腺病变明显减少、生理节律维持得更好……它们共同描绘出了与衰老减缓相一致的图景，这也许是一部分答案，也可能是新的问题的开端
所以，代价是什么？
一定有谨慎的读者，在开头的时候就注意到氯喹具有严重的毒性，然后一直惴惴不安到现在。所以这次实验“延寿的代价”，我们一定要看。
先用最简单最直白的话告诉你：至少在这项实验里，没有发现明显的长期毒性
氯喹的毒性里最受关注的一般是眼损伤。临床上，长期、大剂量使用氯喹或羟氯喹，可能导致视网膜损伤，因此相关指南通常建议长期用药患者定期接受眼科检查[6]。
这个实验结束后，研究人员进行了严肃的肉眼观察，没有发现明显的角膜混浊或特征性的网膜色素变性，眼部暂时安全。
图注：肝脏相关血清指标，所有数值均处于生理范围内
肝损伤的部分呢，在科学家前期的高剂量（20 mg/kg）探索中确实发现了一部分指标变化。不过在调整剂量后，本实验采用的10 mg/kg剂量就到了正好能起效，而且没什么损伤的范围内。
甚至还有意外收获——它们的脂质代谢得到了改善。
图注：氯喹组大鼠的血清 HDL（高密度脂蛋白）显著升高，而 LDL（低密度脂蛋白）显著降低
血脂指标优化的同时，老年大鼠常见的脂肪蓄积现象似乎也减弱了。这都提示氯喹可能加速了肝脏的脂质周转和代谢——不过让我们再次复读：因果关系尚未证明
图注：氯喹组大鼠的肾脏指标，显示出了血清尿素水平的显著升高
局限性还是有的，氯喹组大鼠的血清尿素水平出现了显著的升高，而评估肾小球滤过功能的肌酐水平保持稳定。这也许是氯喹作为自噬抑制剂向身体索取的微弱报酬，也可能……不确定。
我们知道的，科学研究真正重要的，不只是“发现了什么”，还有“哪些已经证明了，哪些还没有证明”
结语
细心的朋友一定发现了，读到这里，氯喹作为“自噬抑制剂”的存在感实在太弱了，作者并没有去研究自噬抑制在这个过程中起到的作用，甚至过程中大部分的机制、因果，都还只是药理学假说与合理推论
但生命系统是复杂的，协同、代偿，权衡、适度，这些词看似老套却又实在迷人。看到各种新鲜尝试和现象的同时能够引发我们的思考，这就是这个完整、客观且充满思辨的科学故事为我们带来最大的收获。
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