缺氧是实体瘤的标志性特征，驱动恶性进展与耐药。现有靶向策略获益有限，根源在于其机制尚未阐明。传统实验方式筛选靶点耗时久 ， 且难以模拟体内缺氧微环境，系统发掘缺氧依赖的代谢靶点仍是难题。
近日，上海科技大学生命科学与技术学院刘雪松课题组在 Cell Reports 发表论文Deep learning reveals FLAD1-mediated mitochondrial metabolic reprogramming in hypoxic tumors。团队开发深度学习模型DepFormer，系统预测肿瘤缺氧依赖性代谢基因，鉴定出FLAD1（黄素腺嘌呤二核苷酸合成酶 1 ）为关键的肿瘤细胞缺氧依赖的靶点，其通过调节线粒体复合物II活性维持缺氧代谢稳态。研究还发现并优化了靶向FLAD1的小分子抑制剂C4-31。该抑制剂可选择性抑制缺氧肿瘤细胞生长。
团队 首先 通过代谢网络分析揭示，缺氧 与常氧肿瘤 之间 的代谢差异远大于同 一 氧 气 状态 下 的 不同 样本间差异， 表明 缺氧驱动全局代谢重编程。在此基础 上 ，团队进一步 构建 深度学习模型 DepFormer ，通过 in silico 基因扰动识别缺氧特异的生存依赖基因。 该 模型预测 AUC 达 0.99 ，与 DepMap （癌细胞依赖性图谱）数据库中的 CRISPR 筛选 数据 高度一致， 模型提名 FLAD1 为排名靠前的缺氧肿瘤依赖的 候选靶点。
多组学分析显示， FLAD1 在 多种肿瘤类型中 显著上调。 敲除 该基因 后 ， 缺氧 条件 下 的 癌细胞增殖受抑、移植瘤生长减缓。 该基因 定位于线粒体，其催化产物 FAD （黄素腺嘌呤二核苷酸） 是呼吸链复合物 II 的关键辅因子。缺氧下 ，依赖 FAD 的 复合物 II 活性 发生 功能性 逆转 （由琥珀酸脱氢酶变为延胡索酸还原酶）。 FLAD1 缺失 会导致 复合物 II 活性受损，引起琥珀酸 / 延胡索酸失衡并抑制三羧酸循环 等多种代谢途径 ， 最终 削弱 癌细胞缺氧适应能力。
基于 FLAD1 结构与功能，团队 随后 通过同源建模与虚拟筛选 ， 发现先导化合物， 并 优化得 到 FLAD1 小分子靶向抑制剂 C4-31 。 C4-31 与 FLAD1 关键 氨基酸 残基形成特异性作用， 可以选择性抑制 FLAD1 蛋白 活性，并 选择性抑制缺氧肿瘤细胞 增殖 。
本研究将 人工智能 预测 、实验验证、机制研究与小分子 药物 发现深度整合，建立了 AI 指导 肿瘤 脆弱性 靶点 发掘的范式。 上海科技大学生命 科学与技术 学院博士毕业生赵翔宇、吴涛、 吴洒男 及博士研究生陈玉晋为共同第一作者。生命 科学与技术 学院刘雪松研究员、白芳研究员 、程建军研究员 及江西省肿瘤医院熊晓鹏教授为共同通讯作者。上海科技大学为第一完成与通讯单位。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117711
制版人：十一
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