Mol Psychiatry | 环状RNA编码新型tau蛋白变体驱动神经退行性病变|mrna|磷酸化|细胞|翻译|蛋白

t au 蛋白病是一大类以过度磷酸化 tau 蛋白在中枢神经系统中异常沉积为特征的神经退行性疾病，包括进行性核上性麻痹、皮质基底核变性及皮克病等。 tau 蛋白由 MAPT 基因编码，其转录形成的 mRNA 经过可变剪接可翻译产生 3R 和 4R 两类 tau 蛋白亚型。 3R tau 含有 3 个微管结合重复结构域相比，而 4R tau 与之相比则多了一个第 2 结合重复结构域（由外显子 10 编码）。 3R 和 4R tau 在健康成年人大脑中的水平基本持平；然而在病理状态下，这一平衡被打破，导致 3R 或 4R tau 在病人脑中选择性沉积：其中进行性核上性麻痹以 4R tau 的选择性沉积为病理特征，而皮克病则主要表现为 3R tau 沉积。长期以来， mRNA 剪接异常被认为是导致 3R/4R tau 失衡的主要原因，但是否存在其他调控 tau 亚型产生的机制亟待阐明。

近日，厦门大学赵颖俊/ 四川大学雷鹏/ 福建医科大学吴锡林团队在国际神经科学领域期刊Molecular Psychiatry上发表了题为MAPT-derived circTau6 induces tau pathogenesis and neurodegeneration by encoding Tau variants的研究论文，在动物实验中证实：MAPT基因来源的环状RNA——circTau6，能够通过滚环翻译生成含有第2个微管结合重复结构域的tau蛋白变体cTau4R，并驱动tau病理发生和神经退行性病变。

研究团队通过整合生物信息学预测与湿实验筛选，在人脑组织及人源化 MAPT 基因敲入（ hMAPT ）小鼠脑内鉴定出由 MAPT 外显子 7 、 9 、 10 、 11 和 12 反向剪接形成的环状 RNA ，将其命名为 circTau6 。序列分析显示， circTau6 含有无框内终止密码子的无限开放阅读框（ iORF ）和与内部核糖体进入位点（ IRES ）高度相似的序列，提示其具备滚环翻译的潜能。随后通过 Flag 标签融合以及反向剪接位点破坏等实验，排除了线性 mRNA 干扰，确证 circTau6 能翻译产生 cTau4R 蛋白。

进一步的研究发现，在 h MAPT 小鼠脑内上调 cTau4R 后，其不仅自身发生磷酸化，还能诱导内源性 tau 蛋白在特定位点过度磷酸化。机制探究发现， cTau4R 并不直接激活激酶或抑制磷酸酶，而是凭借滚环翻译带来的重复区段，形成高密度易聚集位点一一宛如一颗高活性的 “ 病理种子 " ，主动招募并诱发内源性 tau 聚集和不可逆磷酸化，并进一步触发神经炎症和神经功能障碍。破坏开放阅读框的突变载体证实，致病效应依赖于 cTau4R 蛋白，而非 circTau6 核酸分子自身。

研究还发现， MAPT 基因上的多个致病突变对 circTau6/cTau4R 通路具有差异化调控作用。其中， S305N 、 I260V 、 K257T 等突变可显著上调 circTau6 表达。尤为值得注意的是，额颞叶痴呆相关突变 V337M 恰好在 circTau6 内部引入了一个新的翻译起始密码子，生成了分子量更大、致病性更强的突变型 cTau4R ，在体内诱发了更强的 tau 病理。这一发现提示致病突变可通过影响环状 RNA 翻译而驱动 tau 病理。

此外，转录组测序显示， circTau6 过表达诱导的免疫相关基因网络变化，与阿尔茨海默病（ ROSMAP 队列）和进行性核上性麻痹（ Mayo 队列）患者脑组织的分子特征高度重叠。在人脑样本中， circTau6 丰度随 Braak 病理分期递增，且与 4R/3R tau 比值正相关，进一步支持了该通路与 tau 蛋白病的临床相关性。

综上所述，该研究鉴定并系统阐明了 circTau6/cTau4R 轴 —— 一条独立于经典 mRNA 可变剪接的 tau 蛋白生成与致病新通路（图1），为理解 tau 蛋白病的致病异质性提供了全新视角，也提示该通路可作为潜在的治疗靶点。

图1 . circTau6/cTau4R轴驱动tau蛋白病病理进程示意图 : 在生理条件下，circTau6表达水平较低，其编码产物cTau4R几乎不产生。内源性4R tau蛋白维持基础磷酸化状态，胶质细胞处于静息状态，神经元结构与功能保持正常。病理状态下，疾病相关突变（如V337M）上调circTau6的生成，进而大量表达cTau4R蛋白。积聚的 cTau4R不仅自身发生磷酸化（如p-tau202/205、p-tau217位点），还能促进内源性4R tau在特定位点的过度磷酸化。这一双重磷酸化调控导致病理性tau蛋白沉积，胶质细胞激活，最终驱动神经退行性变。

论文通讯作者为赵颖俊、雷鹏和吴锡林，厦门大学蒋广童、王丹妮、邵琳、毛欣茹、以及美国 Sanford Burnham Prebys 医学发现研究所熊小鹏为共同第一作者。厦门大学医学院钟力教授、张杰教授和张云武教授在研究过程中给予大力帮助和支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03764-4

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