历史上，抗癌疗法的研发成功率一直不理想，远低于其他治疗领域的药物。高达95%进入I期临床试验的抗肿瘤候选药物最终未能获得上市批准。由于研发流程效率低下且失败率极高，每一种成功上市的药物还需承担大量失败项目的研发成本。一项针对2009至2018年间美国FDA批准的355种药物的分析显示，新药上市的中位资本化研发投入约为11.417亿美元，而抗肿瘤药物则高达27.716亿美元。
尽管过去几十年来，针对癌症的治疗方案数量大幅增加，但取得真正成功的挑战依然巨大。有人回顾了近期发表的235项III期随机对照临床试验（RCTs），发现其中62%未能获得具有统计学意义的阳性结果。鉴于肿瘤治疗领域存在显著的未满足医疗需求，并且是制药行业的重点投入方向，全面理解其研发流程、关键标准及现存问题至关重要。
本文主要围绕抗肿瘤药物非临床研究内容（药理学、毒理学和药代动力学）、支持IND/NDA不同阶段研究内容、FIH起始剂量计算等专题展开讨论，穿插联合用药、ADC药物、脂质体药物、代谢物、杂质、儿童用药等特殊关注点。
药理学
一、概述
随着癌症治疗的发展，新型癌症模型不断涌现，旨在更深入理解肿瘤的侵袭、进展、早期检测等过程。这些模型的目标包括：阐明癌症的病因及分子机制；研究肿瘤转移、异质性、耐药机制；探索肿瘤与宿主的相互作用及微环境影响；预测并开发可用于临床前和临床的生物标志物。
尽管各类模型均能在一定程度上模拟人类癌症特征，但没有一种模型是完美的，每种都有其局限性。下文简要介绍药物研发和临床前研究中常用的几类模型，它们对转化医学和生物标志物开发至关重要。
二、体外模型（In Vitro Models）
抗癌药物研发通常始于体外筛选。因其成本低、通量高，可快速评估大量候选化合物。后期也可用于优化药物特性，并将作用机制与潜在生物标志物关联，支持非临床和临床评价。但体外模型无法充分模拟肿瘤在人体内的复杂性，难以准确预测临床疗效。
1.肿瘤细胞系（Cancer Cell Lines）
最常用的初筛工具：成本低、易培养、可永生化、遗传背景相对均一且可编辑。
来源于患者肿瘤组织，在人工培养基中扩增。可移植到免疫缺陷小鼠体内形成异种移植瘤（xenograft），用于体内研究。
局限性：缺乏肿瘤微环境关键组分（如免疫细胞、成纤维细胞、血管、细胞外基质等）。长期体外培养后遗传和表型可能发生漂变，失去原始肿瘤异质性
2.类器官（Organoids）
由患者肿瘤组织分离的细胞在特定细胞外基质中培养形成三维结构。能较好保留原发肿瘤的组织结构、基因表达谱和异质性。可进行基因操作，用于研究癌症发生机制。亦可移植到动物体内建立类器官异种移植模型（organoid xenograft）
局限性：仍缺乏功能性免疫系统、血管网络和完整基质成分。
三、体内模型（In Vivo Models）
体内动物模型是连接体外实验与临床研究的桥梁，有助于理解癌症的遗传基础、特定基因突变的作用，并推动转化生物标志物开发和新药测试。
小鼠模型（Mouse Models）
小鼠基因组与人类高度同源，繁殖快、成本低、易于基因改造，是主流体内模型。目前常用六类：1）化学诱导模型（Chemically Induced Model）：使用化学致癌物诱发肿瘤，模拟人类从癌变起始到发展的全过程。缺点是周期长（通常需30–50周）；2）同源小鼠模型（Syngeneic Model）：将小鼠来源的肿瘤细胞或组织移植到免疫健全、同品系小鼠体内。保留完整免疫系统，广泛用于免疫肿瘤学研究。适合高通量药物筛选、药效动力学（PD）、机制和生物标志物研究。缺点是肿瘤为鼠源，可能无法准确反映人类肿瘤生物学或治疗反应；3）细胞系来源异种移植模型（CDX, Cell Line-Derived Xenograft）：将人源癌细胞系接种至免疫缺陷小鼠（如裸鼠、NSG鼠）皮下。操作简单、成瘤快。缺点是长期体外培养导致肿瘤异质性丧失，微环境不真实；4）患者来源异种移植模型（PDX, Patient-Derived Xenograft）：直接将患者新鲜肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内。高度保留原始肿瘤的组织学、遗传特征和异质性。适用于耐药机制研究、个体化治疗探索、新药候选物评估。共同局限（CDX/PDX）体现在缺乏人源免疫系统；微环境为鼠源，无法模拟人-肿瘤-免疫互作；5）基因工程小鼠模型（GEMM, Genetically Engineered Mouse Model）：通过基因编辑技术激活癌基因或敲除抑癌基因，原位自发成瘤。在天然免疫健全微环境中发展肿瘤，更贴近人类肿瘤发生过程。缺点是构建复杂、周期长；且小鼠免疫系统与人类存在差异，仍难准确预测免疫治疗效果；6）人源化小鼠模型（Humanized Mouse Model）：在免疫缺陷小鼠体内植入人源造血干细胞、淋巴细胞或组织，重建人免疫系统。可同时移植人源肿瘤，研究其在人免疫微环境中的生长及对免疫疗法的响应。特别适用于免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫相关疗法的评估。
其他动物模型：除小鼠外，研究者也使用多种动物作为癌症模型，包括：大鼠、斑马鱼、果蝇、猪、犬等。其中斑马鱼应用日益广泛，因其发育迅速、易于基因操作、透明胚胎便于活体成像，已成功模拟多种人类肿瘤类型。
应在合适的模型中初步阐明药物的作用机制、给药方案依赖性及抗肿瘤活性（无需与临床拟用瘤种完全一致）。这点很多群友私信问过，再次明确下，非临床抗肿瘤药效模型选用瘤种不用与临床目标瘤种一致，二者没有太直接的对应关系。当然，PDX稍微好些。
除了主要药效学，对于小分子药物还需开展次要药效学研究，比如激酶谱、受体谱等研究，具体做哪些靶点，有哪些注意事项，之前写过专题文章，篇幅所限，不再展开。
药代动力学/药效动力学建模
一、基本概念
药代动力学（PK）研究药物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，生成药物浓度-时间曲线。药效动力学（PD）研究机体对药物的反应，如生物标志物变化或肿瘤生长抑制，从而建立剂量-效应关系。
PK/PD的核心是描述药物浓度与药理效应之间的关系，通常通过数学和统计模型进行量化。
在“剂量–暴露–效应”关系中：“暴露”常用指标包括血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）或最大浓度（Cmax）；“效应”可表现为生物标志物调节、肿瘤体积缩小、生长速率下降等，既可反映疗效，也可用于评估安全性。
二、PK/PD建模的意义
在临床前研究中，深入理解生物标志物的调控及其与药物暴露的关系，对构建具有预测价值的模型至关重要。通过将动物实验中的PK/PD数据外推至人体，可支持临床转化。
一个完善的PK/PD模型主要用于：指导剂量选择与优化；预测并监测治疗反应；阐明药物作用机制；作为早期疗效或安全性的替代指标（surrogate endpoint）。
该模型通常将血浆药物浓度或系统暴露量与靶点部位的效应（如肿瘤内磷酸化蛋白抑制、肿瘤体积变化等）关联起来。
三、PK/PD模型分类
1.直接作用模型（Direct PK/PD Models）
适用于药物效应与浓度同步发生、无明显延迟的情况。
最简单的形式是Hill方程，其参数包括：最大效应（Emax）、达到50%最大效应所需的药物浓度（EC50）、协同系数（Hill系数）。
适用场景：药物作用迅速，且生物标志物动态与药物浓度高度一致。
例如：抗癌药Thymitaq(AG337)是一种胸苷酸合酶抑制剂，进出细胞极快，抑制作用即时发生。在I期临床试验中，使用循环中的脱氧尿苷（dUrd）作为胸苷酸合酶活性的生物标志物，其血浆水平与药物暴露呈直接PK/PD关系。
2.间接作用模型（Indirect PK/PD Models）
适用于药物效应滞后于血药浓度，或涉及复杂生物学过程（如信号通路调控、细胞周期阻滞、凋亡诱导等）。
抗癌药物常通过干扰细胞周期或诱导程序性死亡发挥作用，这些效应可能在给药后数小时甚至药物清除后才显现。
典型例子：多种靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可抑制下游信号蛋白的磷酸化；磷酸化蛋白（如p-MET、p-MEK、p-AKT等）已成为重要的肿瘤生物标志物；通过PK/PD建模，可将磷酸化通路的抑制程度与小鼠肿瘤反应关联，并据此推导临床给药方案，甚至指导靶向药物联合策略的优化。
毒理学评价
肿瘤药物临床前毒理学评价的主要目标包括：确定首次人体临床试验（FIH）的安全起始剂量；明确靶器官毒性、暴露-毒性反应关系及毒性是否可逆；为临床试验中的剂量递增方案提供依据。
本部分内容主要参考以下三份重要文件：ICH S9、ICH S9问答文件、FDA Oncology Pharmaceuticals: Reproductive Toxicity Testing and Labeling Recommendations, 2019。
若药物用于非终末期疾病（如癌症预防、化疗副作用管理、健康志愿者研究、疫苗、细胞或基因治疗等），则应遵循ICH M3(R2)指导原则。
所有毒理学研究应符合良好实验室规范（GLP），使用与临床相同的给药途径、剂型，并采用相似或相近的给药方案。
安全药理学
可将对心血管、呼吸和中枢神经系统等关键器官功能的影响评估整合到一般毒理学研究中。若存在特定安全性担忧（可能显著增加临床风险），则需按ICHS7A和S7B要求开展专门的安全药理学研究。
若无特殊风险，无需单独进行安全药理学研究以支持临床试验或上市申请。
药物代谢与毒代动力学（TK）
在一般毒理学研究中，应评估关键TK参数，如：血浆/血清峰浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUC0–t）、半衰期（t1/2）。
这些数据有助于建立剂量-反应-暴露关系，计算人体剂量的安全窗，从而指导I期临床试验中的剂量选择、给药方案和剂量递增策略。药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）信息可与临床开发同步获取。
一般毒理学评价（General Toxicity）
目的：开展抗肿瘤药物的初始非临床评价，旨在明确药物的药理特性；确定FIH的安全起始剂量；全面了解其毒理学特征，包括靶器官毒性识别；暴露–反应关系；毒性是否可逆。这些数据用于向临床医生提示潜在毒性风险；指导临床试验中的剂量递增策略。
关于NOAEL/NOEL的要求：对于治疗晚期肿瘤的抗肿瘤药物，在支持FIH试验时，通常不要求确定“未观察到不良效应水平”（NOAEL）。原因在于此类药物的药理活性剂量通常本身就伴随显著毒性；临床使用需在风险与获益之间权衡，患者多处于生命末期，可接受更高风险。
关于毒性可逆性的评估：在关键毒理学研究中应评估严重不良反应的可逆性，但不要求证明完全恢复。
不强制要求在以下研究中设置恢复期组：支持FIH的初始关键毒理研究；支持III期临床及上市申请的3个月重复给药毒性研究。
但所有用于支持临床开发的一般毒理研究，均需提供科学依据，说明毒性是否可能恢复。可通过以下方式实现：基于已有知识判断某毒性通常可逆或不可逆；或在至少一项研究、一个剂量组中设置恢复期（由申办方合理论证）。若短期毒理研究未设恢复组，且对某毒性是否可逆缺乏足够认知，则可在3个月研究中考虑加入恢复组，尽管这并非强制要求。
TK数据（如Cmax、AUC等）对关联毒性与药物暴露水平至关重要。
在毒理研究中，若动物出现继发问题（如因免疫抑制导致感染），可给予对症支持治疗。但不推荐对所有动物预防性使用支持治疗，以免干扰毒性评估。
实验动物种属选择
给药方案与制剂要求
关键毒理学研究应使用：拟用于临床的给药途径；相同或相似的制剂；近似临床给药方案（如周期、频率等）。
支持FIH研究的非临床和临床给药频率相关性如下表所示：
毒理研究时长与临床阶段对应关系（依据ICH S9及Q&As）
支持I期临床试验：通常需完成4周重复给药毒性研究；
结合I期临床数据，一般足以推进至II期，甚至进入晚期肿瘤患者的二线或一线治疗探索；
支持III期临床及上市申请前：应完成3个月重复给药毒性研究并获得结果。
一般毒理学研究的检测终点指标设置，之前写过专题文章，此处不再展开。
生殖与发育毒性评价
一、胚胎-胎儿发育毒性（Embryo fetal Development, EFD）
EFD研究不要求用于支持晚期肿瘤患者的临床试验，但应在提交上市申请时提供（除非满足豁免条件）。
可采用体外或体内替代方法辅助评估生殖风险。
小分子药物：若在一般毒理研究中显示对快速分裂细胞（如肠隐窝细胞、骨髓细胞）具有毒性，且具有遗传毒性（例如：Ames试验阳性；或Ames阴性但两项哺乳动物遗传毒性试验阳性），则默认其具有致畸性或胚胎/胎儿致死性。在此情况下，无需进行正式EFD研究即可支持上市申请。
若通过单种属的剂量范围探索研究（可为非GLP）已明确显示胚胎-胎儿致死或致畸效应，则该研究足以支持上市，无需再进行确证性EFD研究（通常ICH S5(R2)要求两个种属）。
生物制品：若唯一药理相关种属为NHP，不默认必须开展NHP的EFD研究。应优先采用证据权重法（Weight-of-Evidence,WOE）评估生殖风险。若WOE已明确存在风险→无需进行NHP EFD研究；若WOE不足以判断风险→在一种药理相关种属中开展EFD研究通常足够。
若无药理相关种属，且无替代分子（surrogate）→通常无需进行EFD研究。
WOE评估可包括以下信息：已有人用药物同类产品的生殖毒性公开数据；基因工程动物模型或药理抑制模型中的生殖发现；若有替代分子，且其在动物中的靶点生物学与人类相关；靶点在胚胎-胎儿发育中的表达与功能（如是否参与胎盘发育、母胎耐受、胎盘转运等）。之前笔者写过一篇生物药是否需要开展生殖毒性研究的WOE分析文章，感兴趣的可以翻看。
适用的替代试验：如定制化体外、离体或非哺乳类体内模型。
另外，根据ICH S6(R1)，NHP发育毒性研究仅用于危害识别，不能用于定量风险评估。若存在预期风险，应在药品说明书中明确标示。
二、生育力与早期胚胎发育（Fertility and Early Embryonic Development, FEED）
对于治疗晚期肿瘤的药物，FEED研究既不要求支持临床试验，也不强制用于上市申请。可通过一般毒理学研究中对生殖器官的影响（如睾丸、卵巢病变）来评估生育力损害风险。
不过，如果适应症非晚期肿瘤，可能需case-by-case评估是否开展独立生育力研究。
若NHP是唯一相关种属，可在重复给药毒理研究中评估生育影响，无需单独FEED研究。若综合数据（如靶点生物学、毒理结果）已提示明确生育风险，也无需额外研究。
三、围产期发育（Pre- and Postnatal Development, PPND）
治疗晚期肿瘤的药物，通常无需开展PPND研究。
即使用于非晚期肿瘤患者，若满足以下任一条件，也不建议开展PPND研究：药物预期会对子代生长发育产生不良影响；药物已知可导致胚胎-胎儿死亡；研究结果可预见，或无法提供有用的新信息。
换言之，仅在非晚期肿瘤适应症且无明确发育毒性信号的情况下，才可能考虑是否需要PPND研究。
特定人群的风险评估
1.仅用于男性患者的药物（如前列腺癌治疗药）
无需开展胚胎-胎儿发育（EFD）研究；若担心药物通过精液转移对胚胎/胎儿造成风险，可通过规定避孕持续时间加以控制；
无需开展围产期发育（PPND）研究；
男性生育力研究：若适应症为非晚期肿瘤（如早期前列腺癌），且一般毒理研究或靶点生物学未能充分评估对生育力的影响，则应考虑在动物中开展雄性生育力研究。
2.仅用于绝经后女性的药物
无需开展所有生殖毒性研究（包括FEED、EFD和PPND）；
绝经定义：1）自然绝经：月经永久停止>12个月，且无其他医学原因；2）基于其他指标确认，如：血清促卵泡激素（FSH）水平升高；双侧卵巢切除术史。
3.用于儿童/青少年患者的药物
若适应症包括已进入青春期的患者（通常指12–17岁、具备生育能力的男女青少年），且用于晚期肿瘤治疗，申办方应提供EFD研究或科学评估（视情况而定）。若治疗具有治愈潜力或显著延长生存期，则应考虑完成全套生殖毒性研究（FEED、EFD、PPND）；
例外：若符合前述豁免条件（如药物为基因毒性、仅用于终末期等），仍可免除相关研究。
避孕建议（Recommendationson Contraception）
当药物存在发育毒性风险（无论是否具有遗传毒性），药品说明书应包含科学依据充分的避孕持续时间建议，以降低以下风险：女性患者在接受治疗期间或之后怀孕；男性患者通过精液将药物传递给女性伴侣，导致胚胎/胎儿暴露。
具体情形说明：1)含遗传毒性代谢物的药物：同样适用上述避孕建议；2）偶联药物（如抗体药物偶联物，ADC）：若小分子载荷具有遗传毒性（如多数ADC）→预期有致畸或胚胎-胎儿致死风险→采用遗传毒性药物的避孕建议；3）若由两个生物大分子偶联而成，且无致畸或胚胎-胎儿致死预期→采用非遗传毒性药物的避孕建议。即，偶联药物的标签建议需综合评估其各组成部分的发育毒性潜力。
注意：对于半衰期较短的药物（即5个半衰期<1周），美国FDA建议避孕时间至少为1周。
遗传毒性药物（Genotoxic Pharmaceuticals）
男性：遗传毒性药物可能损伤精子DNA，进而对女性伴侣的胚胎/胎儿造成不良影响。建议停药后避孕3个月（如上表），此期限覆盖：精子发生周期（约74天）；附睾成熟过程。
女性：药物可能直接作用于胚胎/胎儿，或损伤卵母细胞DNA。建议停药后避孕6个月，以覆盖卵泡发育与成熟阶段，使受损卵泡/卵母细胞得以清除。
例外情况：若药物仅表现为非整倍体诱导作用（aneugenicity），且该效应仅在远高于临床暴露剂量下出现，则可接受1个月＋5个半衰期的避孕期（因仅分裂中的卵母细胞受影响）。
非遗传毒性药物（Non-genotoxic Pharmaceuticals）
男性：理论风险来自药物或其代谢物通过精液转移至女性体内，可能引起致畸或胚胎-胎儿死亡。
小分子药物：若具致畸性或胚胎-胎儿致死性→建议避孕5个半衰期。
生物制品（如单抗、ADC）：通常无需避孕，因其不在精液中蓄积；经阴道/宫颈酶降解；吸收有限。
女性：若药物具有致畸性或胚胎-胎儿致死性→建议停药后避孕5个半衰期；若无此类风险→无需避孕（上表）。
遗传毒性与致癌性研究
遗传毒性研究：不强制用于支持临床试验；但需在上市申请前完成。
策略：
若Ames试验阳性→无需体内遗传毒性试验；
若Ames阴性但体外染色体损伤试验阳性（如染色体畸变、微核、小鼠淋巴瘤tk⁺/⁻试验）→应考虑开展体内遗传毒性试验。
致癌性研究：不要求用于支持抗肿瘤药物上市（因患者生存期短，且治疗本身具高风险）。
当然，以上主要针对的小分子化药，生物药通常无需开展遗传毒性组合试验。
免疫毒性（Immunotoxicity）
常规评估：一般毒理学研究中的标准指标已足够，包括：血液学、生化指标；淋巴器官重量；淋巴组织显微镜检查。
免疫调节类抗肿瘤药（如免疫激动剂、检查点抑制剂），可在一般毒理研究中增加以下终点：免疫表型分析（immunophenotyping）；细胞因子检测（针对免疫激动剂）；T细胞依赖性抗体反应（TDAR）。
光安全性（Photosafety）
对具有光化学性质的药物，应在I期临床前进行初步光毒性评估。
若评估提示风险→临床试验中需指导患者采取充分防护措施（如避光、防晒）。
若非临床与临床数据不足以排除光毒性风险→上市前需提交正式光安全性研究。
其他毒性考量
滥用潜力研究：针对晚期肿瘤治疗药物，通常无需开展。
乳汁分泌或胎盘转运研究：无特定要求。
组织交叉反应性研究（Tissue Cross-Reactivity,TCR）：适用于含互补决定区（CDR）的生物药（如单抗）；通常无实用价值，不强制要求用于FIH或后续开发；当然，也有例外情况，当无药理相关动物种属时，TCR或替代方法可用于支持FIH剂量选择。
联合用药（Combination Therapy）
背景：肿瘤治疗常采用联合策略（如两个已批准药物，或一个已批+一个在研药物），旨在通过多靶点产生协同效应。
非临床要求：若各单药的毒性特征已充分明确（即“单独毒理学评价足以支持其单药临床研究”），则通常无需开展联合毒理研究。
“充分明确”可基于：完整的非临床毒理数据；或已有临床数据（如已完成I期单药试验，或I期包含单药导入阶段）。
特殊情况需考虑联合研究：
某一组分缺乏人体安全性数据→应考虑开展联合药理学研究（即使单药毒理已知）；
药物在动物中无药理活性→可基于：相关体外试验；靶点生物学机制理解；来评估联合效应；
无法基于现有数据确定联合起始剂量→需开展专门的联合毒理研究以确定安全的人体起始剂量。
关于联合用药毒理研究，笔者之前写过专题文章，感兴趣的可以翻阅。
胚胎-胎儿发育（EFD）研究中的联合用药：若联合方案不会作为单药使用，且联合毒性预期不同于单药→应使用联合制剂进行EFD研究（单药EFD可能不充分）；但若已有任一组分的EFD或WOE评估显示明确致畸性/胚胎致死性→通常无需再做联合EFD；若各组分也将单独使用→必须分别完成各自的EFD评估或研究。
儿童人群（Pediatric Population）
开发范式：首先在成人中确定相对安全的剂量；然后在初始儿科临床试验中使用该剂量的一部分（如按体表面积或药代动力学调整）。
幼年动物毒理研究（Juvenile Toxicity Studies）：通常不强制要求用于支持儿童癌症治疗药物的临床开发；
仅在以下情况考虑开展：现有人体安全性数据不足；既往动物研究无法充分评估拟用儿科人群的安全性。
若开展，需谨慎设计（种属、给药周期、观察指标、恢复期等），并建议提前与监管机构沟通。关于幼龄动物毒理研究，笔者之前写过专题文章，感兴趣的可以翻阅。
偶联药物（Conjugated Products，如抗体药物偶联物ADC）
1.基本组成与关注点
偶联药物=载体分子（如蛋白、脂质、糖）+活性成分（如小分子毒素）+连接子（linker）。
主要安全性关注点：游离成分（未偶联的药物、连接子）的毒性。
2.非临床研究要求
稳定性与TK：需提供偶联物在动物和人血浆中的稳定性数据；
TK应同时测定：完整ADC；游离小分子载荷（payload）；总抗体。
支持FIH试验前需提供人和毒理种属的体外血浆稳定性数据。
毒理学研究设计：至少在一个种属中测试完整ADC分子；通常无需单独测试抗体部分；
至少设置两个剂量组，以支持临床每3–4周一次的给药方案；
若抗体仅结合人和非人灵长类（NHP）→仅在NHP中开展毒理研究即可（依据ICH S6(R1)）。
载荷（Payload）：是否需额外研究取决于载荷性质及预试验结果；连接子单独研究通常不必要；若载荷/载荷+连接子的毒性已通过预试验明确→可豁免GLP研究或简化；若毒性未明确→可在一种种属（通常为啮齿类）中单独开展研究；或作为附加组纳入ADC毒理研究中。
组织分布研究：一般不要求。
无相关靶点种属的情况：若表位在非临床种属中不存在→一个种属的ADC毒理研究通常足够；
通常不推荐使用转基因动物或同源分子替代。
3.胚胎-胎儿发育（EFD）
EFD研究设计需综合考虑：抗体是否结合动物靶点；小分子是否可能释放；小分子的作用机制（如是否为基因毒性、作用于快速分裂细胞）；
毒性来源（抗体vs.小分子）。
典型情况：若小分子为基因毒性细胞毒药物（如多数ADC载荷）→无需EFD研究；若EFD研究确有必要（如WOE不足），且毒性主要来自小分子；抗体在动物中无靶点结合；→可仅用小分子（或小分子+连接子）进行EFD研究。
脂质体药物（Liposomal Products）
1.开发目的
改变活性药物成分（API）的药代动力学特性，如：延长半衰期；改变组织分布；提高肿瘤靶向性。
2.安全性评价要求
必须对最终脂质体制剂进行全面毒理学评价；
对游离API和空白脂质体（载体）：可进行有限评估（如在毒理研究中设一个附加组）；
毒代动力学：应同时测定脂质体药物和游离API的暴露水平。
3.胚胎-胎儿发育（EFD）
无需EFD研究的情况：脂质体含基因毒性药物且作用于快速分裂细胞；WOE已表明存在致畸性或胚胎-胎儿致死性；游离API既往EFD研究已显示致畸/致死效应。
需开展EFD研究的情况：WOE不足以判断风险；API既往未显示致畸/致死性。因为脂质体可能改变API的PK特性，且新辅料可能引入未知发育毒性。
代谢物（Metabolites）
一般原则：若某代谢物在人体中的暴露水平显著高于毒理学试验动物种属（即“不成比例高”，如超10%），通常无需额外开展该代谢物的毒理研究。
例外情况需考虑补充评估：当同时满足以下条件时，应考虑对代谢物进行额外毒理学评价：1）该代谢物在毒理种属中不生成（或生成量极低）；2）人体总暴露中主要来自该代谢物（而非原形API）。
此类评估旨在确保未被动物研究覆盖的人体特有高暴露代谢物不会带来未识别的安全风险。
杂质（Impurities）
1.杂质控制标准
抗肿瘤药物的有机杂质、降解产物及残留溶剂应遵循ICH指导原则：ICHQ3A（新原料药中的杂质）；ICHQ3B（新制剂中的杂质）；ICHQ3C（残留溶剂）。
2.超出ICH限度的处理
若因工艺限制无法将杂质降至ICH限值以下，且需在上市申请中超过规定限度，则必须提供科学合理的论证，包括：目标患者人群（如晚期肿瘤患者）；治疗领域（如无其他治疗选择）；治疗持续时间（通常较短）。
3.杂质安全性评估
如有数据，应比较杂质与原形药物在以下方面的差异：药理活性；一般毒性；遗传毒性；致癌性。
4.遗传毒性杂质的特殊豁免
ICH M7(R1)（遗传毒性杂质控制）不适用于：“用于晚期肿瘤、治疗选择有限的患者”的原料药和制剂。
→即：此类药物中的遗传毒性杂质可豁免M7的严格控制要求。
5.杂质的“资格认定”（Qualification）
杂质可通过以下方式被“认定为安全”（qualified）：在非临床毒理研究中所用药物的杂质水平≥临床剂量中的杂质水平；或该杂质本身是人体代谢物（视为已通过体内暴露验证）。
6.杂质超阈值后的处理策略
I期临床试验及上市申请所需的毒理学研究计划
在开展临床试验前，必须提交研究性新药申请（IND）或临床试验申请（CTA）。支持IND/CTA的临床前毒理学研究计划需根据以下因素确定：药物的预期用途；初期有限临床试验的目标患者人群；拟治疗的适应症；早期临床开发的结果；动物和人体中观察到的毒性特征；预计临床给药的持续时间。
这些因素共同决定了支持后续上市申请（NDA/MAA）所需的完整毒理学研究包。
抗肿瘤药物通常分为两类：
一类是用于晚期或危及生命癌症的药物。此类情况下，潜在获益远大于风险，可接受更高的毒性风险。毒理学研究可相对简化，遵循ICH S9及其问答文件、以及美国FDA相关指南。
一类是用于非危及生命癌症的药物（如化学预防药、辅助治疗、激素类药物、免疫调节剂等）。这些药物常需长期使用，安全性要求更高。毒理学评估应更全面，通常遵循ICH M3(R2)指南，类似于非肿瘤药物的开发标准。
两类药物支持IND/CTA、NDA/MAA的毒理学研究内容总结如下：
特殊类别药物的考量
辅助治疗药物：若已有充分的人体使用经验，且机制明确、风险可控，可适当简化毒理要求；但若用于低复发风险患者且需长期用药，仍需开展长期慢性毒性研究。
激素类药物（如抗雌激素、芳香化酶抑制剂、GnRH激动剂等）：虽通常无直接细胞毒性，但需重点关注长期对器官系统的影响；生殖功能、生育力、致畸性；是否可能诱发生殖道肿瘤或结构异常。
免疫调节剂：常在远低于动物毒性剂量的浓度下即发挥药效；替代生物标志物对剂量选择至关重要；建议在一般毒理研究中整合免疫应答指标；部分情况下需开展独立的免疫毒性研究；注意其药效-剂量关系可能呈“钟形曲线”，过高剂量反而疗效下降。
首次人体（FIH）起始剂量的选择
临床前毒理学研究的核心目标之一，是为I期临床试验确定一个安全的起始剂量。
抗肿瘤药物（尤其是用于晚期或难治性癌症者）与非肿瘤药物在起始剂量确定策略上存在显著差异，主要基于其风险-获益比的不同。
一、小分子抗肿瘤药物的FIH剂量选择
不采用常规NOAEL/10法：非肿瘤药物通常以最敏感动物种属的未观察到有害作用水平（NOAEL），再除以10作为起始剂量。但该方法不适用于晚期肿瘤药物，因其可接受更高毒性风险。
常用方法：基于STD10或HNSTD
STD10（Severe Toxicity Dose in 10% of animals）：指在啮齿类动物中引起10%个体出现严重毒性（如死亡、脑病、癫痫、不可逆共济失调、心肌损伤等）的剂量。
起始剂量= STD10的1/10（按体表面积换算为mg/m²）；
前提：该剂量在非啮齿类动物中不引起严重不可逆毒性。
HNSTD（Highest Non-Severely Toxic Dose）：若拟用起始剂量在非啮齿类中已引起不可逆毒性，或非啮齿类为更敏感/更相关模型，则：
起始剂量=HNSTD的1/6（按体表面积mg/m²）；
HNSTD是指未引起危及生命或不可逆严重毒性的最高剂量。
剂量换算依据：小分子药物使用体表面积（mg/m²）进行种属间剂量换算，因其能更准确反映剂量-毒性关系。
剂量递增策略：即使药物具有陡峭的剂量-毒性曲线或全新作用机制，一般不额外增加安全系数，而是通过临床中采用较小的剂量递增步长来控制风险。
二、抗肿瘤生物制品（如单抗、抗体片段、融合蛋白）的FIH剂量选择
毒理学种属限制：多数生物药在常规毒理种属（大鼠、犬）中无药理活性，故通常仅在非人灵长类（药理相关种属）中开展毒理研究。
毒性机制特点：主要毒性源于靶点介导的药理作用过度放大（exaggerated pharmacology）。
剂量换算方式：因生物药分子量大（>100kDa）、静脉给药、主要分布于血管内，故采用体重基础（mg/kg），而非体表面积。
起始剂量计算：通常取非人灵长类中NOAEL的1/10（mg/kg）；可根据人与猴之间靶点亲和力差异进行调整；
在某些情况下（如非免疫激动剂型药物），也可基于HNSTD确定起始剂量，并考虑种属间结合亲和力与药理特性（包括ADC类药物）。
额外安全考量：药物半衰期长；潜在免疫原性（尤其ADC）。这些因素可能引入不确定性，需在剂量设计中谨慎评估。
三、MABEL方法：适用于特定生物药或无合适动物模型的情况
当满足以下任一条件时，应采用MABEL（Minimal Anticipated Biological Effect Level）方法，而非NOAEL：药物具有免疫激动作用（如激动型抗体）；无合适的动物种属可用于毒性测试。
MABEL定义：预计在人体中产生最小生物学效应的剂量。
MABEL计算依据：1）体外：人源细胞的靶点结合、受体占有率、浓度-效应曲线；2）体内：相关动物中的PK/ PD数据；综合所有可用的PK/PD信息进行预测。
注意事项：可酌情对MABEL施加安全系数，但不应过度保守；对晚期肿瘤患者，过低的起始剂量可能无法带来临床获益，应避免；MABEL的目标是找到能产生可测药理效应的最低剂量；该方法也适用于具有免疫激动作用的小分子药物。
四、非危及生命癌症药物的FIH剂量选择（如化学预防药、辅助治疗、激素药、免疫调节剂）
这类药物因用于非危及生命状态，患者可接受的风险显著更低，故遵循非肿瘤药物的FDA推荐算法：以最敏感种属的NOAEL为基础；应用默认安全系数10；
若存在以下情况，可进一步增加安全系数：剂量-毒性曲线陡峭；出现严重毒性（如中枢神经系统毒性）；毒性难以在临床上监测。
药物代谢与药代动力学（DMPK）
DMPK是抗肿瘤药物发现与开发中的关键环节。其核心目标包括：在早期筛选具有理想药代特性的候选化合物；通过系统的ADME研究，全面表征药物的体内行为；为安全性、有效性评估及药品注册提供科学依据。下图展示了药物研发各阶段开展的DMPK研究类型。具体研究的时间安排需结合药物性质、治疗目标及目标人群灵活调整，并遵循FDA、EMA等监管机构发布的指导原则。
此外，DMPK团队还为毒理学、FIH提供生物分析支持，相关方法开发、验证及样本分析必须符合全球监管要求，GLP研究中的样本分析尤需严格达标。
一、药代动力学（PK）
PK/ TK数据对解读疗效与安全性至关重要，尤其在I期临床中用于：起始剂量选择；给药方案（频率、周期）设计；剂量递增策略制定。
生物分析质量控制
尽管分析方法经过验证，但真实研究样本的基质可能与标准品/质控样品不同，影响结果重现性。因此，监管机构建议对部分研究样本进行重复分析，以确保数据可靠性。
毒理研究中使用的生物分析方法需明确说明：动物种属；检测限（LOD）与定量限（LOQ）；准确度与精密度（批内/批间）；样本在采集、处理及储存过程中的稳定性。
二、吸收
通过单次给药PK研究（啮齿类：大鼠、小鼠；非啮齿类：犬或猴）评估：吸收程度与速率；绝对生物利用度（%F）；剂量-暴露比例关系（dose proportionality）；
关键PK参数：Cmax、AUC、t1/2。
关键考量：种属选择应基于体外代谢研究，确保所选动物能产生与人体相同的代谢物（至少一种毒理种属需覆盖人源代谢物）；
给药途径需与拟用于人体的途径一致；
即使药物为口服，也常进行静脉单次给药PK研究，以计算清除率（CL）、稳态分布容积（Vss）和绝对生物利用度，从而更好理解口服药代行为；
应在多个剂量水平下评估暴露量，识别是否存在非线性药代（如饱和代谢或转运），并据此指导毒理剂量选择；
通常在雄性和雌性动物中均进行吸收评估，以识别性别差异，并在毒理剂量设计中予以考虑；
PK研究所用剂型、给药体积应与毒理研究一致，确保数据可互用；
PK分析多采用非房室模型（NCA），报告Cmax、Tmax、AUC、CL、Vss、t1/2、%F等参数。
三、分布
药物吸收后，在体内各组织细胞间分布，受以下因素影响：化合物的理化性质（logP、pKa、分子量、蛋白结合率等）；细胞膜通透性；特殊屏障（如血脑屏障，常由P-糖蛋白等转运体限制药物入脑）。
1.血浆蛋白结合（Plasma Protein Binding）
游离药物（未结合部分）通常具有药理/毒理活性；游离分数决定药物的分布、清除和半衰期；
种属间蛋白结合差异显著时，需谨慎解释药效或毒性结果；
蛋白结合应在疗效与安全性研究的浓度范围内测定，并识别是否存在结合饱和现象；
疾病状态或年龄可能改变血浆蛋白水平（如白蛋白、α1-酸性糖蛋白），进而影响游离药物浓度——对高蛋白结合药物尤为重要，必要时需在患者群体中评估。
2.血-浆分配（Blood-to-Plasma Partitioning）
若药物易进入血细胞并结合细胞成分，血浆浓度可能无法真实反映全身暴露；
当血/浆比值显著>1时，应考虑在全血中进行PK分析；
该特性应在早期明确，以选择合适的生物基质。
3.组织分布（Tissue Distribution）
组织分布研究旨在：了解药物及其代谢物在各组织中的分布；评估蓄积风险；确定是否穿透特殊屏障（如中枢神经系统）；为放射性标记的人体ADME研究提供剂量学依据。
常用方法：放射性标记化合物（如14C或3H）单次给药，按拟用途径给药；在给药后数小时至1–2周内，测定各组织放射性；
定量全身放射自显影（QWBA）：适用于小动物，可全面、直观显示几乎所有组织的药物分布，且切片可留存用于后续分析；
注意：QWBA测得的是总放射性（含母药+代谢物），不能区分母药浓度，需结合其他PK数据综合判断；
大动物研究通常采用传统组织采样法。
4.胎盘与乳汁分布
评估药物向胎儿（胎盘）和哺乳婴儿（乳汁）的转移，以识别潜在发育或哺乳期风险；
此类研究属于注册申报（NDA/MAA）的一部分，通常在生殖与发育毒理研究种属中进行；
对于长期用于非危及生命癌症的药物（如化学预防药、辅助治疗、激素药、免疫调节剂），FDA和EMA明确要求评估药物/代谢物在乳汁和胎盘中的分布；
EMA 2006年指南指出：“应提供活性物质和/或代谢物在乳汁中排泄的信息”；
ICH S3A也强调需评估新生儿、母体或胎儿的暴露，并可通过乳汁分泌数据定义新生儿暴露水平。
四、代谢
大多数药物在经尿液、胆汁和粪便排泄前，都会经过生物转化生成代谢产物。在药物发现阶段，研究人员会对化合物的代谢特征进行表征并开展优化，最终获得具备理想药代动力学性质的化合物。药物的代谢与排泄过程，以及代谢的速率和途径，能够显著影响药物的安全性与有效性。因此，研究人员会开展一系列体外与体内代谢研究，充分明确化合物的代谢特征与体内处置过程，用以解决各类由代谢引发的潜在风险问题，例如存在安全风险的活性代谢产物、细胞色素P450（CYP）或药物转运体被诱导或抑制所引发的潜在药物-药物相互作用、基因多态性造成的药代动力学个体差异、脏器功能损伤（肝损伤、肾损伤等）带来的影响，以及活性代谢产物对药代动力学/药效动力学理解和知识产权产生的潜在影响。上述研究贯穿药物开发全程，研究所获得的数据是新药IND与NDA申报资料不可或缺的组成部分。
体外代谢研究：开展体外药物代谢研究，旨在识别与药物母体或代谢产物相关的潜在安全性与有效性风险。该类研究的主要目标如下：
1.表征药物在啮齿类、非啮齿类动物以及人体内的代谢谱差异，筛选并确定适用于安全性评价的相关动物种属。
2.识别因酶抑制或酶诱导作用引发药物-药物相互作用的潜在可能性。
3.明确参与药物代谢的相关酶，并判定是否存在基因多态性，该多态性可能影响药物的药代动力学、药效动力学特征与安全性。
4.识别潜在具有反应活性或遗传毒性的代谢产物，获得结构警示信息，为后续安全性研究评价提供依据。
体外代谢研究主要采用肝亚细胞组分（肝微粒体、S9组分）以及肝细胞作为试验体系。监管机构已发布相关指导原则，规范药物开发过程中的体外代谢研究与药物-药物相互作用研究开展工作。指导文件列明了各类模型体系、可选用的探针底物以及试验设计相关考量因素（给药浓度选择、取样时间设置）。试验体系的选择需依据药物代谢途径进行论证，同时试验必须设置合适的阳性对照，以证明试验体系功能正常。
指导文件规定，体外研究采用的药物浓度应与体内暴露水平相近。当代谢途径存在饱和现象时，这一要求尤为重要。所选用浓度不同，代谢速率以及各类代谢产物的相对占比均可能出现差异。指导文件着重强调，体外研究结果必须通过体内研究加以验证，体外研究无法替代体内研究；体外数据仅可作为参考依据，最终需要体内数据予以证实。
体内代谢（吸收、分布、代谢与排泄，ADME）研究：药物体内处置或称体内ADME研究，可以提供关键信息，阐明药物吸收情况、药物相关物质向靶组织的分布特征、主要代谢途径，以及药物相关物质最终从体内排出的过程。研究所获得的数据有助于解读安全性研究结果以及药理学有效性研究数据。因此，采用放射性标记示踪剂开展体内代谢研究，已经成为药物开发申报资料中至关重要的组成部分。
通常，体内药物代谢与处置研究会使用放射性同位素标记（14C或3H）药物，从而定量获得代谢速率与代谢程度、母体药物及其代谢产物的排泄途径、循环系统中代谢产物的相关信息。非临床ADME研究选用啮齿类动物（大鼠或小鼠）与非啮齿类动物（犬或猴），动物种属选择需与毒理学研究所采用种属保持一致。给药剂量、给药途径以及制剂处方应尽可能与安全性研究保持一致。该类研究一般为单次给药试验，样本采集周期最长可达一周；若药物半衰期较长，则需要延长样本采集时长。
试验过程中采集血浆、尿液与粪便样本，用于放射性活度检测以及代谢产物谱分析。可留存组织样本冷冻保存，用于后续评估特定安全性风险。通过多种技术联用手段获得血浆、尿液、粪便样本的代谢图谱，例如高效液相色谱-放射性检测、液相色谱分段分离联合液体闪烁计数、液相色谱-质谱联用放射性检测等。该类研究将评估药物吸收程度、主要代谢通路、肾脏与肝脏在药物消除过程中的作用，同时判定生成的代谢产物是否存在安全性或有效性相关风险。借助上述数据可以确定主要循环代谢产物，计算代谢产物暴露量，测定代谢产物半衰期，评估重复给药条件下代谢产物是否存在蓄积风险。此外，相关数据能够获得代谢产物信息，支撑毒理学动物与人之间的代谢特征对比。
安全性试验中的代谢产物（MIST）：FDA于2008年发布代谢相关指导原则，主题为安全性试验中的代谢产物。其中明确：在人体内占母体药物或总药物相关物质比例超过10%的差异性代谢产物，需要开展安全性评价。
指导原则建议在药物开发早期开展药物代谢产物谱分析与结构鉴定，确保在关键性临床试验大规模给药前，完成所有存在安全风险的代谢产物（人体特有代谢产物或差异性代谢产物）的相关研究。文件要求，毒理学研究所选用至少一种动物种属，能够覆盖人体中发现的差异性代谢产物。该要求推动行业在Ⅲ期临床试验启动前开展人体放射性标记质量平衡研究。如果人体中发现某种差异性代谢产物，但两种安全性试验动物体内均未生成该代谢产物，则应当考虑直接给予该代谢产物开展一般毒性研究，进行进一步评价。
五、药物-药物相互作用研究
细胞色素P450酶抑制研究：约75%的药物通过该酶家族完成代谢转化。参与药物代谢的主要细胞色素P450亚型包括CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E1、CYP2B6和CYP2A6。上述酶受到抑制后，药物清除速率与药代动力学特征将发生改变，进而引发不良反应。该问题对于老年患者尤为关键，老年人群常同时服用多种药物治疗不同疾病。该类研究一般在新药IND提交前完成，当药物在临床中与其他药物联合使用时，相关结果可为临床试验方案的入排标准制定提供参考依据。
细胞色素P450酶诱导研究：药物代谢酶诱导指化合物重复给药后，酶活性升高的过程，机制包括酶表达与合成增加，或是酶蛋白稳定性提升。绝大多数药物代谢酶与药物转运体均存在不同程度的诱导潜力。有三类核心核受体调控细胞色素P450酶诱导过程，分别为孕烷X受体（PXR）、组成型雄烷受体（CAR）以及芳香烃受体（AhR）。药物与上述核受体发生相互作用，将触发一系列分子事件，最终使酶的mRNA表达水平上升、酶合成增加。酶表达量升高后，会加快经该诱导酶及相关转运体代谢药物的清除速度，降低药物暴露水平。酶诱导造成药物暴露下降，会使药效减弱；但与此同时，若代谢产物本身存在安全风险，代谢产物浓度升高也可能引发毒性反应。
监管机构已发布指导原则，规范药物诱导潜力评价，要求在开展大型临床试验前，或是提交NDA时提供相关研究数据。FDA指导原则明确了试验条件、阳性对照与探针底物选用、受试药物浓度设置等内容。阳性诱导对照药物在推荐试验浓度下，诱导倍数至少达到2倍。给药处理后，应采用指定探针底物评价CYP3A、CYP2B6、CYP1A2酶活性。酶活性测定是最为可靠的评价手段，同时也可采用其他诱导评价方式，包括酶蛋白免疫定量、mRNA检测、报告基因试验等。不过，制药行业协会近期开展的一项调研推荐同时检测酶活性与mRNA水平。若受试药物产生的诱导效应达到阳性对照诱导效应的40%以上，则判定该药物具有诱导作用，需要在临床试验阶段开展进一步评价。
转运体相互作用研究：转运体分布在各类关键生理屏障上，能够限制药物分布或促进药物排泄，是决定药物吸收、分布与体内处置特征的重要因素。转运体大致分为溶质转运蛋白家族（SLC）与ATP结合盒转运蛋白家族（ABC）。转运体功能受到调控时，可能引发药物-药物相互作用（例如他汀类药物、地高辛、头孢类抗生素）。
全球各国监管机构均已认可转运体介导的药物相互作用风险。例如FDA在2006年发布的指导原则草案，列出人体内主要转运体及其已知底物、抑制剂与诱导剂。在所有药物转运体中，P-糖蛋白（P-gp）研究最为充分。P-糖蛋白表达于肠道屏障，可限制药物吸收；同时在肾脏与肝脏表达，在药物及其代谢产物排泄过程中发挥关键作用。P-糖蛋白分布于相关生理屏障，能够限制药物进入中枢神经系统与胎儿体内。一旦P-糖蛋白功能受到干扰，血液循环与组织内药物浓度将会改变，进而影响药物安全性与有效性。因此，需要开展试验评估候选药物是否为P-糖蛋白底物或抑制剂。试验可采用Caco-2细胞或其他过表达P-糖蛋白的工程细胞系开展。无论选用何种试验体系，试验均需设置已知底物与抑制剂，证明试验体系有效。优先开展双向转运测定，并计算净转运通量用于结果解读。若化合物净通量比值大于2，则判定为P-糖蛋白底物，需要开展后续评价；若外排比值小于2，则不属于P-糖蛋白底物，无需进一步试验。
试验浓度设置需要结合血浆、肠道屏障处药物最大暴露浓度以及药物溶解度，设置一系列浓度梯度（例如预测浓度的1倍、10倍、100倍）开展评价。无论受试药物是否属于P-糖蛋白底物，均需要评价其抑制活性，同样设置多梯度浓度获得抑制相关数据（半数抑制浓度IC50或抑制常数Ki）。该指导原则草案列明了可选用的探针底物与阳性对照抑制剂。若受试药物I/IC50比值大于0.1，则判定为P-糖蛋白抑制剂，需要以地高辛作为探针药物开展体内相互作用试验；若比值小于0.1，则属于弱抑制剂，无需开展体内相互作用研究。指导文件同时探讨了P-糖蛋白诱导潜力评价相关内容：若体内试验证实药物不诱导CYP3A，则无需进一步开展体内P-糖蛋白诱导试验；但如果体内CYP3A诱导试验结果为阳性，则建议额外开展试验，评估受试药物对P-糖蛋白探针底物的影响。
EMA发布了相似指导原则，同时纳入其他转运体，包括有机阴离子转运体（OAT）、有机阴离子转运多肽（OATP）、有机阳离子转运体（OCT）以及外排转运蛋白（乳腺癌耐药蛋白BCRP、胆汁酸盐输出泵BSEP）。由工业界、学术界与监管机构专家组成的国际转运体联盟（ITC）在近期发布白皮书，建议采用体外方法评价药物与7种特定转运体之间的相互作用，该建议随后得到FDA药物科学与临床药理学咨询委员会认可。
代谢相关酶的确证：75%上市药物主要依靠细胞色素P450系统完成代谢。尽管多种细胞色素P450酶底物存在交叉重叠，但多数情况下仅有单一亚型主导药物大部分代谢过程。因此该类研究目标是明确药物由单一酶还是多种酶介导代谢，同时判断是否存在具有基因多态性的代谢酶参与。FDA近期指导原则详细阐述了代谢表型研究相关要求，明确如果人体体内数据显示细胞色素P450酶介导超过25%的药物清除，就需要开展试验鉴定参与药物代谢的细胞色素P450亚型。这份指导原则详细列明试验体系、试验条件、给药浓度、可用于鉴定与验证的试验技术。
六、排泄研究
吸收、分布、代谢与排泄（ADME）研究能够提供化合物代谢信息，以及药物经尿液、粪便排泄的相关数据。该类研究不仅用于阐明代谢过程，同时明确母体药物与代谢产物的消除途径。研究所获得的数据有助于判断肾脏或肝脏是否为药物消除的重要器官，评估肝损伤、肾损伤人群是否存在安全风险。此外，排泄相关数据还能够体现转运体发挥的作用。举例而言，如果母体药物或代谢产物的肾脏排泄量高于肾小球滤过水平，则提示存在主动分泌过程，需要开展后续试验评估潜在风险。排泄研究在药物开发早期开展，采用完整动物与胆管插管模型的啮齿类、非啮齿类动物，阐明药物及其代谢产物排泄特征。该类研究可以明确药物是以原型形式排泄还是经过代谢后排泄，量化肝脏与肾脏在排泄过程中的相对贡献，对比不同动物种属母体药物与代谢产物排泄谱差异。
引自：DOI:10.1016/B978-0-323-85704-8.00027-X
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