自噬是细胞将自身多余或受损的细胞成分运送至溶酶体进行降解的关键过程，对维持细胞稳态至关重要，其起始阶段受到严密调控。2026年7月30日，浙江大学易聪/朱贵欣/孙启明团队在《Nature Cell Biology》期刊上发表了题为“The glycolytic enzyme PGAM1 functions as a metabolic-autophagy checkpoint to coordinate growth and stress tolerance”的研究论文。该工作揭示糖酵解酶磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）在酵母和哺乳动物细胞中作为代谢-自噬检查点发挥核心作用，并且该功能独立于其经典的糖酵解催化活性，直接参与并调控自噬的起始过程。
研究团队通过亲和纯化结合质谱分析，在酵母中鉴定出Gpm1（PGAM1的同源蛋白）与自噬关键蛋白Atg14存在相互作用，并发现这种结合在氮饥饿条件下显著增强。利用生长素诱导的降解决定子系统急性去除Gpm1蛋白后，氮饥饿触发的自噬过程几乎被完全阻断，而敲除或降解其他糖酵解酶则没有类似效应，表明Gpm1对自噬的调控作用具有高度特异性。研究团队进一步发现，即使引入Gpm1催化活性失活的点突变，酵母细胞的自噬水平依旧不受影响，说明Gpm1的促自噬功能与它在糖酵解通路中的催化功能在遗传上是可分离的。
在分子机制层面，研究团队发现Gpm1作为分子支架同时与自噬上游的Atg9和PI3K复合物I亚基Atg14发生直接且特异的结合。通过酵母双杂交和双分子荧光互补实验，团队确定了Gpm1上第27位赖氨酸（K27）是与Atg9 N端区域结合的关键位点，而第56位丝氨酸（S56）则是介导与Atg14 CC2结构域结合的关键残基。破坏Gpm1与Atg9或Atg14中任意一个的相互作用，都会导致PI3K复合物I无法正常向自噬体前体结构（PAS）募集，进而阻断自噬起始。Gpm1并不影响上游Atg1复合物或Atg9囊泡本身的组装与运输，而是特异性地将PI3K复合物I锚定至PAS，从而确保磷脂酰肌醇-3-磷酸在正确位置生成，驱动自噬前体膜的扩张。
研究团队还阐明了应激状态下该调控机制被激活的上游信号。在氮饥饿条件下，自噬起始激酶Atg1（哺乳动物中的ULK1）直接磷酸化Gpm1/PGAM1的S56/S58位点。该磷酸化修饰显著增强了Gpm1与Atg14的结合亲和力，却对其与Atg9的结合没有影响。在酵母和人类细胞中回补模拟磷酸化的S56D或S58D突变体均能有效恢复因Gpm1/PGAM1缺失导致的自噬缺陷，而去磷酸化突变体则丧失该功能。该机制从酵母到人高度保守，人类细胞中ULK1对PGAM1 S58位点的磷酸化同样促进了PGAM1与ATG14的互作以及ATG14 puncta的形成。
在功能与病理意义方面，研究团队发现PGAM1在多种人类肿瘤细胞中高表达，通过同时增强糖酵解通量和自噬容量来协调肿瘤细胞的快速增殖与应激耐受。在PGAM1敲低的肿瘤细胞中，回补野生型PGAM1能够恢复细胞增殖和克隆形成能力。进一步研究发现，三个来源于癌症患者数据库的PGAM1错义突变（A63T、T66A和D139T）在不改变其催化活性的前提下显著增强了蛋白与ATG14的结合，从而特异性增强自噬并强力驱动肿瘤生长。将自噬增强型突变（S58D或D139T）引入催化失活的PGAM1（H186R）双突变体中，该蛋白完全丧失酶活但仍能有效激活自噬并挽救肿瘤细胞的增殖缺陷。在裸鼠异种移植模型中，表达自噬增强型突变的肿瘤生长速度显著快于野生型，而表达自噬缺陷突变或酶活失活突变的肿瘤生长则受到明显抑制。
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