来源 | 医脉通神经科
儿童急性脑病的评估往往充满挑战，尤其当临床表现与中暑等严重热相关疾病重叠时，诊断路径变得更加复杂。近日，Neurology 报告了一例17个月幼儿的诊断推理过程。该患儿在炎热天气下暴露于通风不良的汽车内后，以热性惊厥和脑病起病，虽经中暑治疗，但临床状况持续恶化，出现反复癫痫发作、激越和肌张力障碍。感染性、自身免疫性及代谢性检查均无阳性发现，然而随着患儿意识逐渐恢复，详细的临床观察提示了潜在的遗传性病因，最终通过基因检测得以确诊。本病例展示了儿童急性脑病的诊断思路，并强调在急性脑病阶段易被忽略的行为学观察对于缩窄鉴别诊断范围的重要价值。
PART.01
病例呈现
患儿为17个月大的巴基斯坦裔男孩，出生于近亲婚配家庭（二级血缘关系），既往有轻度肌张力低下史。在炎热天气下乘坐通风不良的车辆出行时，出现持续超过15分钟的发热性全面性强直-阵挛发作。患儿无前驱感染症状。急诊予咪达唑仑，并启动左乙拉西坦治疗。
因患儿存在严重代谢性酸中毒但无肾损伤、肝功能障碍或凝血障碍证据，临床高度怀疑热射病。实验室检查除降钙素原升高至4.59ng/mL外，炎症标志物未见异常。予降温措施及静脉碳酸氢钠治疗。
PART.02
病情演变与初步排查
热射病是热相关疾病谱中最严重的一种，以高热、中枢神经系统功能障碍及近期高温暴露史为特征。核心体温通常超过40.5℃，可引发神经元损伤、多器官衰竭和横纹肌溶解。儿童因体表面积与体重比更高、出汗能力较差而更易感。损害热散发的潜在疾病进一步增加易感性。热射病早期可表现为大量出汗，继之出现无汗、皮肤干热；一旦进展为无汗状态，体温可迅速升高，预后极差。
入院第4天，患儿仍处于脑病状态，出现新发的局灶性癫痫发作、激越、肌张力障碍及腱反射亢进，抗癫痫药物升级为拉考沙胺和苯妥英钠。
影像学检查：头颅CT未见异常。头颅MRI示多灶性弥散受限，累及大脑皮层、腹内侧丘脑、穹窿柱及中央被盖束，10天后复查部分病灶消退（图1）。
图1 癫痫和脑病初次就诊及10天随访时进行连续脑MRI
图示，（A-C）初次弥散加权成像示大脑皮层（箭头）、腹内侧丘脑及穹窿柱（箭头）、中央被盖束（箭头）多灶性弥散受限；（D-F）10天后随访示皮质异常消退，腹内侧丘脑及中央被盖束残留微弱弥散加权信号
脑脊液检查：细胞数、葡萄糖、蛋白均正常，感染性病原体（细菌培养、病毒PCR）及自身免疫性脑炎抗体谱均阴性。但鉴于患儿持续无好转，临床仍按自身免疫性脑炎给予大剂量甲泼尼龙冲击及IVIG治疗。
代谢性病因：鉴于近亲婚配史及区域神经代谢性疾病高发，经验性启动“线粒体鸡尾酒”疗法。代谢病筛查未见异常。
MRI启示与鉴别诊断：热射病的MRI表现通常反映灰质结构对高热敏感，常见双侧小脑齿状核、丘脑、基底节、海马及胼胝体压部受累，呈T2/FLAIR高信号及弥散受限。本例的多灶性弥散受限提示主要为细胞毒性水肿，可能与直接热损伤、兴奋性毒性及/或线粒体功能障碍相关。
鉴于临床无改善，患儿被转至卡塔尔唯一的儿科三级中心，拟按自身免疫性脑炎行血浆置换治疗，作者在此首次接诊该患儿。
PART.03
关键线索与诊断治疗
经过5次血浆置换后，患儿意识、肌张力障碍及癫痫发作均有所改善，这可能仅是发热性脑病和/或发作后状态的恢复。
随着意识水平改善，日常查体揭示了一系列被忽视的体征：头发稀疏、肤色偏白、牙齿畸形尖锐、舌溃疡及口腔溃疡（家属长期用外用药物处理）。神经系统查体示轻度轴性肌张力低下，腱反射存在，无肌无力。更为关键的是，当意识恢复后，自伤行为变得明显，患儿持续咬自己的食指直至出血、拔扯头发，且无任何不适表现。
图2 临床发现图像表明自残行为
图示，（A）颞部头发稀疏（箭头），为患儿自行拔扯所致；（B）左食指咬伤溃疡（圆圈）；（C）舌部创伤性溃疡（箭头），边缘不规则，与反复咬伤一致
家属补充：孩子从不出汗，接种疫苗时从不哭闹。
儿童自伤行为是重要的临床观察，通常提示潜在疾病，如Lesch-Nyhan综合征或遗传性感觉自主神经病（HSAN）中所见的神经病变。
全外显子测序发现NTRK1基因纯合剪接位点变异（c.287+5G>A），父母均为杂合携带者。NTRK1基因与常染色体隐性遗传HSAN IV型相关，也称为先天性痛觉不敏感伴无汗症（CIPA）。该变异目前分类为意义未明变异，计算机模拟分析预测其对剪接可能产生有害影响。
最终诊断：遗传性感觉自主神经病IV型（HSAN-IV）/先天性痛觉不敏感伴无汗症（NTRK1基因变异）
住院第4周，患儿出院，所有药物按减量方案逐渐停用，由多学科团队密切随访。对家属进行了广泛的伤害预防教育，包括使用防护装备、常规皮肤和口腔检查。环境预防措施包括避免高温、降温策略及发热性疾病期间保持警惕。强调牙齿筛查和护齿器的使用。
8周随访时，患儿已恢复至基线水平，无癫痫发作，已停用所有药物，正在接受康复治疗。然而，他开始出现疾病并发症，仅表现为足部肿胀，X线检查发现第一跖骨隐匿性骨折，呈愈合中改变。
PART.04
讨论与临床启示
诊断复盘
本病例的诊断历程极具启示性，从最初的热射病，到自身免疫性脑炎、代谢性疾病，最终通过细致的临床观察和遗传学检测确诊为HSAN-IV。诊断的关键转折点在于：当患儿意识逐步恢复后，临床医师注意到三组关键线索——自伤行为（咬指、拔发）、无汗史、接种疫苗不哭闹的痛觉不敏感史。这三组线索将诊断从获得性病因引向了遗传性感觉自主神经病。在急性脑病阶段，这些行为特征完全被癫痫、激越和意识障碍所掩盖；只有当患儿清醒后，这些体征才浮现出来。
本病例的核心临床综合征为“急性发热性脑病伴癫痫发作和肌张力障碍”，鉴别诊断需覆盖四大病因类别：
感染性病因：单纯疱疹病毒脑炎、肠道病毒脑炎、HHV-6脑炎等均可表现为发热、癫痫和意识障碍。本病例脑脊液常规、培养及病毒PCR panel均阴性，基本排除。
自身免疫性脑炎：儿童抗NMDAR脑炎等可表现为精神行为异常、癫痫发作、运动障碍。本病例脑脊液自身免疫性脑炎抗体谱阴性，且血浆置换后改善可能为自然病程，使AE的可能性降低。
代谢性疾病：在近亲婚配背景儿童中需高度警惕。尿素循环障碍、有机酸血症、线粒体病及维生素反应性脑病均可表现为急性脑病。本病例代谢筛查未见异常，且疾病过程不符合典型代谢危象的发作-缓解模式。
遗传性感觉自主神经病：其诊断的关键线索并非来自常规实验室检查，而是来自临床观察——无汗史、痛觉不敏感、自伤行为三联征。本病例以热射病样危象为首发表现，属于HSAN-IV不典型的暴发起病形式，文献中此类婴幼儿期严重热射病样表现鲜有报道。
HSAN-IV的临床特征
HSAN-IV是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由NTRK1基因（编码TrkA受体）双等位基因致病性变异引起，导致神经生长因子信号传导障碍。其特征性三联征为：疼痛不敏感伴不同程度自伤行为、无汗伴复发性高热惊厥、发育迟缓。
该病患儿通常无畸形面容，但可见毛发及指甲营养不良性改变。深部腱反射及肌力保留，早期可有轻度肌张力低下。多动、情绪不稳及智力障碍也常被观察到。
本病例以热射病样危象为首发表现，其病理生理机制在于：无汗症导致机体在高温环境中完全丧失蒸发散热能力，体温迅速升高至危险水平，进而诱发惊厥和脑病。通风不良的汽车内环境显著加剧了这一过程。
本病例检出的NTRK1 c.287+5G>A变异目前依据ACMG指南分类为意义未明变异，但患儿表型与NTRK1相关疾病高度一致，且该变异位于剪接供体位点。结构上类似的NTRK1剪接供体+5位点变异（c.359+5G>T）已被功能研究证实可破坏剪接并导致HSAN-IV，这为该变异的致病性提供了间接证据。
临床启示
热射病可能是潜在遗传性疾病的“首发危机”：婴幼儿反复不明原因高热或热射病，尤其伴无汗史者，应排查HSAN等自主神经疾病。热射病是“表象”而非病因。
自伤行为+无汗+痛觉不敏感三联征是HSAN-IV的关键诊断线索：这三组特征在急性脑病阶段易被忽视，随意识恢复而浮现，是缩小鉴别诊断范围的关键线索。当患儿同时存在以上表现时，应尽早考虑遗传学检测。早期识别和诊断有助于指导对症治疗、避免不必要的免疫抑制治疗，并为家属提供准确的遗传咨询。
关注儿童对疼痛刺激的异常反应：接种疫苗不哭闹、反复自咬而不觉疼痛，这些看似“勇敢”的表现可能是病理性的痛觉缺失，而非性格使然。
多学科管理是改善预后的核心：HSAN-IV的治疗主要为支持性，即预防高热、防护策略（护具、口腔检查、牙科筛查）、多学科康复及遗传咨询（近亲婚配人群尤为重要）。
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责编｜Atai
封面图来源｜视觉中国
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