*仅供医学专业人士阅读参考

邬麟教授：ACROSS2研究首次以高级别循证医学证据确立“靶化”联合方案的优势获益人群

2025年3月， 由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队牵头的ACROSS2研究结果于2025年ESMO发布，并于今年3月全文发表于国际顶级肿瘤学期刊 CA: A Cancer Journal for Clinicians。

打开网易新闻 查看精彩图片

作为全球首个针对EGFR敏感突变合并抑癌基因（Tumor Suppressor Genes, TSG）共突变人群开展的前瞻性、随机对照III期临床试验，ACROSS2研究证实[1]：国产首个原研第三代EGFR-TKI阿美替尼联合化疗，可显著延长患者无进展生存期（PFS）（19.78个月 vs. 16.53个月，风险比[HR]=0.58， p=0.0376）；其中 TP53 亚组同样显示明确获益（18.69个月 vs 16.30个月，HR = 0.55, p=0.0298）。ACROSS2研究再次以高级别循证医学证据推动“靶向-化疗”一线治疗向“精细分层、精选人群”的理念深化。

打开网易新闻 查看精彩图片

图一 ACROSS2 研究中总人群（左）和 TP53 亚组（右）的 mPFS

基于针对全中国人群的III期临床研究AENEAS2，阿美替尼联合含铂化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC于2026年1月在中国获批，成为第二个第三代EGFR-TKI——也是目前唯一获批该联合适应症的中国原研第三代EGFR-TKI。今年6月，该研究结果在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）。AENEAS2研究开创性地按EGFR突变类型（19Del vs L858R）和基线脑转移（有 vs 无）进行预设分层。其结果为确立“靶化”联合一线治疗方案用于伴有脑转移和L858R突变NSCLC人群提供了有力的循证医学证据[2]。

继ACROSS2和AENEAS2研究发布结果之后，一系列由中国临床研究者主导的、旨在探索“靶化”联合一线治疗方案用于细分人群的临床研究（包括ACROSS2、TOP和FLAME研究）相继发布结果。

湖南省肿瘤医院邬麟教授参与了AENEAS2以及ACROSS2研究。 近期，医学界肿瘤频道特邀邬麟教授就“靶化”联合治疗在临床实践中的核心挑战，以及精准“靶化”策略的未来演进方向，进行了深度学术对话。

医学界：精准筛选出真正需要“靶化”方案的患者仍然是临床决策的难点。应综合考量哪些关键因素以决定是否推荐“靶化”联合方案？

邬麟教授：

在EGFR突变NSCLC一线治疗领域，某些特定临床亚型，如21号外显子L858R点突变、基线存在脑转移或肿瘤负荷显著，其相应患者耐药发生风险更高，预后相对更差，更容易从“靶化”一线治疗中获益。当前的临床决策已趋向于对患者临床特征、分子病理特征及治疗意愿进行多维度、个体化的综合评估，以筛选“靶化”联合治疗的优势获益人群。

AENEAS2、ACROSS2、TOP及FLAME等系列研究，为精准“靶化”策略的探索开创了良好局面，并清晰勾勒出能够从联合治疗中获得超越单药一线治疗生存获益的高危人群特征。其中，ACROSS2研究创新性地从抑癌基因共突变的分子遗传学层面筛选优势人群；而FLAME研究则另辟蹊径，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态清零状态，识别出需要强化治疗的患者群体。

综合现有证据，对于经评估存在EGFR-TKI单药治疗高耐药风险的人群，我们应采取积极的升阶梯联合治疗策略。具体而言：AENEAS2研究则证实[2]，L858R突变及脑转移患者是该联合方案的优势获益亚组。ACROSS2研究表明[1]，合并抑癌基因共突变的患者同样是“靶化”联合方案的明确获益人群；最后，FLAME研究提示[3]，经第三代EGFR-TKI单药治疗后EGFR ctDNA持续未清除的患者，亦应推荐“靶化”联合一线治疗。

值得注意的是，目前针对一线“靶化”联合方案，尚缺乏经过验证的、可靠的疗效预测性生物标志物。 未来，ctDNA的动态监测有望作为一种有效的动态风险分层工具，帮助我们实时识别出那些从“靶化”联合治疗中PFS获益显著优于单药的患者人群，同时也帮助我们筛选出单药治疗即可获得同等生存获益的患者。

医学界：TP53等抑癌基因的检测依赖于NGS技术，对于EGFR突变晚期初治NSCLC患者，是否常规建议进行包含TP53在内的NGS检测？

邬麟教授：

国内外权威指南（NCCN、ESMO、CSCO）均一致推荐NSCLC患者一线进行包含EGFR在内的多重驱动基因检测，以获得全面的基因突变谱图，指导后续精准治疗。因此，NGS检测在临床中的应用日益普及。然而，仍有不少医院采用ARMS-PCR或数字PCR等单基因检测方法；同时，部分医院所采用的NGS检测仅包含7至10个驱动基因的小Panel，覆盖范围有限，TP53等关键抑癌基因的突变状态可能未被纳入检测。

目前，我们医院倾向于采用经过临床验证的NGS小 Panel，这主要基于对患者经济承受能力、院内政策导向以及卫生监管部门对基因检测规范化管理要求的综合考量。我院强调，未来对肺癌患者的基因检测应更具目的性，即针对明确的、具备相应靶向药物的靶点进行检测；对于尚无明确靶向治疗指征基因突变的患者，则暂不纳入检测范围。

当前，部分小Panel或多基因的NGS项目检测费用已经显著下降，湖南省内部分检测项目价格已低于4000元人民币。在此背景下，为每位患者检测100或200个基因的Panel，其临床效价比和必要性值得商榷。同时，大Panel检测出的基因突变图谱可能并不能完全指导治疗决策。因此，就导致了目前循证性证据和临床检测结果之间存在一定的不一致性。未来，随着基因检测技术的进一步成熟、成本持续降低，并尽早纳入国家医保报销体系，更多患者将从全面的基因组分析中切实获益。

ACROSS2研究结果的公布，为我们更积极地倡导EGFR突变患者进行更大Panel的NGS检测，以明确TP53等抑癌基因共突变状态、精准指导后续个体化治疗，提供了强有力的循证依据。

医学界：目前，“靶化”联合一线治疗的临床实践仍面临诸多障碍，包括患者对化疗的抵触情绪、长期静脉输注的不便、治疗相关毒性及经济负担等。应如何应对？

邬麟教授：

“靶化”联合方案在临床广泛推广中的最大阻力源自于患者对化疗的固有疑虑、对长期治疗过程的心理预期，以及不同地区医疗资源配置与随访管理能力的差异。

许多EGFR突变患者常存疑问：既然已有有效的靶向药物，为何还需联合化疗？这就需要临床医生开展充分、细致的医患沟通，清晰阐述联合治疗所能带来的增量生存获益。只有当患者深刻理解“为何联合”以及“坚持联合治疗可能获得的远期临床增益结果”后，后续联合治疗中出现的短期不良反应和定期返院的不便才更易被接受和克服。

此外，我们必须向患者反复强调，化疗相关不良反应是临床可控、可防、可治的，且多数不良反应的严重程度可能随治疗周期的推进而趋于稳定或减轻。

更为重要的是，我们需要通过持续的科学探索，获取更充分的循证证据，来精确界定哪些患者群体是联合化疗方案的绝对获益者。唯有如此，我们才能具备更充分的科学依据，去有效说服患者，并与之共同作出明智的治疗决策。

专家简介

打开网易新闻 查看精彩图片

邬麟 教授

  • 二级主任医师，博士生导师、博士后合作导师

  • 湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）内科教研室主任，GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任

  • 湖南省肺癌临床医学研究中心主任

  • 湖南省卫生健康高层次人才学科带头人

  • 主持国际、国内多中心临床试验近300 项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在NEJM、Lancet、JAMA、Lancet Oncology、JCO、Cancer Cell､JTO、NC、BJC等著名国际期刊。

  • 担任中国抗癌协会(CACA)老年肿瘤专委会副主委，CACA肿瘤内科专委会副主委，中国临床肿瘤学会（CSCO ）老年肿瘤专委会副主委，中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主委，CSWOG肺癌专委会候任主委，中国老年保健协会肺癌专委会副主委，中华医学会肿瘤学分会委员，CSCO理事，CACA小细胞肺癌专委会常委、原发灶不明及多原发癌专委会常委，CSCO小细胞肺癌专家委员会常委，罕见肿瘤专家委员会常委，湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长，湖南省抗癌协会肿瘤内科专委会主委，湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长，湖南省抗癌协会肺癌专委会副主委等多个学术任职。

参考文献

[1]DUAN J, et al. Aumolertinib with carboplatin–pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open‐label, multicenter, randomized phase 3 study[J/OL]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026, 76(2): e70071.

[2]LI Z, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial[J/OL]. The Lancet Oncology, 2026, 27(7): 785-794.

[3]WANG Z J, et al. Osimertinib with/without chemotherapy in patients with persistent ctDNA EGFR mutant (EGFRm) NSCLC at 3 weeks after 1L osimertinib: A randomized phase II study (FLAME study)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2026, 44(17_suppl): LBA101.

审核编码：HS-P-A505A-2608-01760 有效期至：2027-08-03

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。