广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）在二线及后线治疗中长期面临疗效瓶颈，现有可选药物有限且生存获益不佳。2026年7月24日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、黄岩教授团队联合国内多家肿瘤中心，在国际权威肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，最新影响因子44.7）上发表了全球首创EGFR/HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）Izalontamab brengitecan（iza-bren；BL-B01D1）治疗复发ES-SCLC的Ⅰb期临床研究结果。
该研究表明，iza-bren在复发广泛期小细胞肺癌患者中展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，特别是在二线治疗患者中客观缓解率达到72.7%，中位总生存期达15.0个月，数值上优于现有标准治疗方案。
1
研究背景
小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中侵袭性最强、预后最差的亚型，初诊时大多数患者已处于广泛期。虽然一线含铂化疗联合PD-(L)1免疫检查点抑制剂显著改善了患者的初始缓解率，但绝大多数患者会在数月内不可避免地出现疾病进展或复发，中位总生存期难以突破12个月。针对复发/难治性ES-SCLC，后线标准治疗的客观缓解率通常仅为15%~30%，中位无进展生存期仅有3~4个月，存在极高的未被满足的临床需求。
抗体药物偶联物（ADC）已成为一类有前景的疗法，通过选择性地将细胞毒性载荷递送至肿瘤细胞，但当前SCLC中的ADC研发多集中于DLL3或CD276等谱系特异性靶点。尽管EGFR和HER3并非SCLC的经典驱动突变靶点，但历史数据显示约33%~37%的SCLC患者存在EGFR蛋白表达，而HER3可通过与EGFR等家族成员形成异源二聚体促进肿瘤生存，临床前研究还提示HER3参与谱系可塑性、耐药及对化疗/免疫治疗的抵抗，这为同时靶向EGFR和HER3以克服瘤内异质性和获得性耐药提供了理论依据。
Izalontamab brengitecan（iza-bren；BL-B01D1）是首个同时靶向EGFR和HER3的双特异性ADC，由双特异性IgG1骨架通过可裂解连接子偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷，药物抗体比高达8。这种结构设计允许同时结合两种ErbB受体，即使在受体密度较低的肿瘤中也能有效促进受体内吞及细胞内载荷释放，从而克服SCLC的肿瘤异质性与适应性耐药。前期Ⅰ期研究已在晚期实体瘤中观察到初步抗肿瘤活性，基于此，本研究进一步拓展SCLC专属队列，旨在系统评估iza-bren在ES-SCLC患者中的安全性、耐受性和初步疗效，并探索EGFR/HER3表达水平与治疗应答的潜在关联。
2
研究设计
本研究是一项开放标签、多中心的Ⅰb期剂量扩展队列研究（NCT05194982），旨在专门评估Iza-Bren在ES-SCLC患者中的疗效与安全性。研究纳入既往至少接受过一线铂类化疗和PD-(L)1抑制剂治疗后进展的患者，主要终点为客观缓解率（ORR）及安全性/耐受性，次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并设定了探索性的生物标志物分析。患者接受Iza-Bren 2.5 mg/kg的推荐Ⅱ期剂量（RP2D），于每3周周期的第1天和第8天静脉给药。截至2024年12月5日，共入组52例患者，中位年龄60.5岁，男性占80.8%，32.6%的患者基线存在脑转移，57.7%的患者接受过≥2线治疗。
3
研究结果
在全部52例患者中，确认的ORR为48.1%（95%CI，34.0-62.4），DCR达80.8%，中位PFS为4.1个月，中位OS为12.2个月。尤为突出的是，在22例将Iza-Bren作为二线治疗的患者亚组中，ORR高达72.7%（95%CI，49.8-89.3），中位PFS延长至6.2个月，中位OS达到15.0个月。这一数据远超传统二线化疗的历史水平，且与已获批的DLL3双抗Tarlatamab（ORR约40%）相比，在数值上显示出潜在优势。
在铂敏感（无铂间期＞6个月）亚组中，ORR为69.2%；而在既往接受过伊立替康治疗的19例患者中，ORR仍有31.6%，提示该药对拓扑异构酶Ⅰ抑制剂耐药的肿瘤仍有一定活性。
安全性方面，所有患者均报告了治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的是血液学毒性（贫血84.6%、血小板减少75%、中性粒细胞减少71.2%），≥3级TRAEs发生率为75%，导致46%的患者减量、13%停药。值得注意的是，未观察到治疗相关的间质性肺病（ILD），但报告了2例（3.8%）5级TRAEs（呼吸衰竭和胃肠道感染）。
探索性生物标志物分析显示，在26例有可评估组织的患者中，HER3阳性表达（IHC≥1+且≥10%肿瘤细胞）者的ORR达68.8%，显著高于HER3阴性者的14.3%；而EGFR表达状态与ORR无明确关联（阳性50.0% vs 阴性53.8%）。体外机制研究进一步提示，HER3丰度可能与细胞毒性敏感性更为相关，而EGFR介导的内吞作用虽是药物进入细胞的前提，但并非决定抗肿瘤活动的唯一因素。
4
研究结论
综上所述，Iza-Bren作为一款创新的EGFR/HER3双靶点ADC，在复发难治性广泛期SCLC中，特别是在二线治疗场景下，展示出了令人鼓舞的、持久的抗肿瘤活性和总体可控的安全性。其独特的双靶点协同机制有望突破SCLC的耐药屏障。尽管当前Ⅰb期研究的单臂设计及较小样本量限制了结论的稳健性，且生物标志物结果尚属假设生成阶段，但基于这些积极数据，一项确证性的Ⅲ期随机对照试验（NCT06500026，对比拓扑替康）正在进行中，其结果将为Iza-Bren在SCLC治疗中的地位提供更高级别的循证医学证据，也为SCLC的精准治疗开辟了EGFR/HER3通路这一全新方向。
参考资料：Yuanyuan Zhao et al. Izalontamab Brengitecan (Iza-Bren), a First-in-Class EGFR-HER3 Bispecific Antibody-Drug Conjugate in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol 0, JCO-26-00243
DOI:10.1200/JCO-26-00243
编辑：momo
免责声明：本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
热门跟贴