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创新双免“雷管方案”现已正式商业上市！这款新疗法真正落地临床，将切实帮助晚期肝癌患者在保肝、低毒的同时，助力“长生存”变成现实。
肝细胞癌（HCC）是我国极具特色且高发的恶性肿瘤。由于起病隐匿，多数患者在初诊时已处于中晚期或不可切除状态。回顾过往，从“单靶时代”跨步至“靶免时代”，中国晚期肝癌患者对于“长生存”的迫切诉求始终未能得到充分满足。
近期，肝癌一线治疗迎来重磅破局：曲麦利尤单抗联合度伐利尤单抗（即STRIDE方案，又称“雷管方案”）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于晚期或不可切除HCC成人患者的一线治疗（同时获批的还包括度伐利尤单抗单药一线治疗），且目前已正式商业上市，真正实现了从临床获批到患者可及的跨越。这一里程碑式的获批，得益于HIMALAYA研究的瞩目成果。作为全球目前唯一在uHCC一线治疗中报告6年总生存（OS）率的Ⅲ期阳性临床研究，“雷管方案”凭借独特的药物设计与给药模式，在全球人群中实现了高达17.1%的6年OS率[1]；而在以HBV感染为主（占比76.8%）的中国港台亚组中，患者中位OS更是接近30个月（29.4个月），近半数（49.2%）患者生存期突破3年，疾病死亡风险大幅下降56%（HR=0.44），刷新了晚期肝癌的长生存纪录[2]。
值此之际，医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院医院王崑教授，结合我国肝癌诊疗现状与HIMALAYA研究数据，深度剖析“雷管方案”的核心优势，探讨其如何为晚期肝癌患者打通长生存之路。
单次强效激活并重塑免疫微环境，结构优化兼顾疗效与安全
王崑教授：
单次300mg给药，是对“雷管方案”给药模式和底层机制的最直观概括。从机制协同上讲，我们可以将其生动地比喻为“导爆管雷管”与“炸药包”的关系。PD-1/PD-L1单抗主要在肿瘤局部的免疫效应阶段起作用，相当于“炸药包”；而CTLA-4抗体则在淋巴结的免疫启动阶段发挥作用，负责解除T细胞活化的早期抑制，相当于“导爆管雷管”。只需单次300mg高剂量的曲麦利尤单抗“一针引爆”，就能在启动阶段充分激发大量T细胞的扩增与活化，随后依靠度伐利尤单抗的持续维持，实现对肿瘤细胞的持久杀伤。药代动力学研究显示，使用雷管方案后，外周血CD8+ Ki67+ T细胞活化较度伐利尤单抗单药大幅提升了250%[3]。这种大量效应T细胞的快速浸润，为患者的长期生存获益奠定了坚实的免疫学基础。一项Ib期研究也证实，单次高剂量刺激即可诱导T细胞快速扩增，后续再多次使用CTLA-4并未带来更多T细胞，反而可能增加毒性[4]。
从药物结构上看，曲麦利尤单抗是全球首个且目前唯一获批的IgG2型CTLA-4单抗。这绝非偶然，而是经过精心设计的“全面结构优化”。相比于其他IgG1型CTLA-4单抗，曲麦利尤单抗的Fab核心决定区经过优化，具备更高的CTLA-4结合能力；其特殊的铰链区带来了更稳定的结构，在保留抗体介导的免疫效应的同时，降低了ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）效应。外周组织广谱的ADCC往往会导致自身调节性T细胞（Treg）的非特异性耗竭，这是引发多器官免疫相关不良事件（irAEs）的核心诱因。通过Fc区的优化，曲麦利尤单抗避免了补体依赖的细胞毒性（CDC）介导的正常腺体和黏膜直接裂解损伤，从而大幅降低了内分泌和消化道的重度毒性。
因此，这种创新给药模式不仅意味着用药的便捷，更代表了在最精准的时间点，以最科学的结构设计，实现了“疗效最大化”与“毒性最小化”的平衡。
“进可攻，退可守”，强效缩瘤兼护肝功能
王崑教授：
在确诊初期尽早应用雷管方案，体现的是该方案在晚期肝癌一线治疗中的“进可攻，退可守”，即在疾病最早期、患者体质相对较好的时候，给予最强有力的系统性打击，同时最大限度地保护患者的肝功能和生存质量。
首先是“进可攻”——强效的缩瘤与缓解。HIMALAYA研究的基线数据极具挑战性：STRIDE组（雷管方案组）入组人群绝大多数为高负荷进展期患者，80.4%处于BCLC C期，53.2%存在全身肿瘤播散（肝外转移），26.2%合并大血管侵犯（含门静脉癌栓），36.9%的患者AFP≥400 ng/mL。在如此高的恶性程度下，雷管方案在中国港台人群中依然取得了33.9%的客观缓解率（ORR），是索拉非尼组（4.7%）的超6倍[2,5]！
甚至相比度伐利尤单抗单药，雷管方案也将ORR提升了约10%。亚组分析显示，含港台人群的亚洲亚组中位至缓解时间（TTR）仅为2.0个月[2,6]。这意味着尽早使用，能快速激活抗肿瘤免疫应答，迅速控制高侵袭性的肿瘤。
其次是“退可守”——良好的安全性和肝功能保护。我国肝癌患者多伴有乙肝肝硬化，往往存在门静脉高压和食管胃底静脉曲张，出血风险是临床医生在选择靶向或抗血管生成药物（如抗VEGF方案）时最大的顾虑。雷管方案最大的优势之一，就是不增加出血风险。数据显示，其出血相关标准MedDRA分析查询（SMQ）的TRAE发生率极低，出血相关3-4级TRAE仅为0.5%（所有级别仅1.8%）[7]。在中国港台人群中，整体3-4级TRAE发生率仅为17.9%，因TRAE导致的停药率仅5.4%，且imAE整体可管理[2]。
更为难得的是，回顾性研究表明，雷管方案有助于保留患者的肝功能。与治疗开始时相比，雷管方案治疗6个月后的ALBI（白蛋白-胆红素）评分有显著改善[8]。众所周知，良好的肝功能（如Child-Pugh A级）是患者获得更长OS的先决条件。
最后，一线尽早使用雷管方案还能为后续“排兵布阵”创造条件。HIMALAYA研究表明，无论患者是否接受了后续的二线治疗，雷管方案组均观察到了OS获益趋势。对于接受了后续治疗的患者，雷管方案组的OS达到了26.7个月（对照组为20.9个月）[9]。这意味着，一线尽早使用雷管方案激发了持久的免疫记忆，哪怕疾病进展，这种免疫“长拖尾”效应依然能助力后续的靶向、化疗或其他治疗发挥更好的效果，进一步拓宽生存边界。
创全球6年OS新纪录，全面拓宽晚期肝癌生存边界
王崑教授：
*HIMALAYA研究是全球目前唯一一项在一线不可切除肝癌中报告5年及6年OS率的阳性研究。最新随访数据显示，全球人群的5年累计生存率近20%，6年OS率达到了17.1%（随访中位时间超过71个月）。生存曲线呈现出非常典型的“免疫长拖尾效应”，提示只要在疾病初期通过雷管方案重塑了患者的免疫微环境，就能带来极其持久的生存红利。
对于中国患者而言，这组数据更加令人振奋。我国肝癌以乙肝（HBV）感染为主要致病因素。在HIMALAYA研究的中国港台亚组中，HBV患者占比达76.8%，病因学与中国大陆人群高度一致。该亚组数据显示：患者的中位OS达到了29.4个月；3年生存率高达49.2%，是索拉非尼组（14.8%）的3倍以上；疾病死亡风险相比对照组降低了56%（HR=0.44）[2]。回想在“单靶时代”，中国晚期肝癌患者的中位OS仅为6.5个月，如今雷管方案将这一数字提升了数倍，意味着近一半的中国晚期肝癌患者生存期跨越了3年大关，这在十年前是完全无法想象的。
此外，研究中基于疾病控制（CR/PR/SD）的5年OS分析显示：在雷管方案治疗下，只要患者获得了疾病控制（占比约60%），其5年OS率就能接近30%，相比对照组实现了翻倍；如果肿瘤缩小程度达到50%-100%，60个月的OS率更是高达63.4%[7,9]。这再次印证了双免疫治疗一旦起效，患者的获益将是极为深远的。正是基于这样的长生存证据，雷管方案已获得国内外权威指南的一致高级别推荐，已迅速成为全球uHCC普遍选择的一线治疗方案之一。
总而言之，雷管方案通过创新的IgG2结构设计和“单次高剂量+持续单药维持”的给药策略，充分诠释了“一次就好（强激活无叠加毒性）、越早越好（高缓解、保肝功能、低出血风险）、更长生存（近50%中国患者活过3年，6年OS率创纪录）”的临床优势。随着该方案在全国范围内的正式商业上市，它的广泛应用，必将为中国广大的晚期肝癌患者带来更高质量、更长久的生存获益。
*截至2026年6月25日，全球范围，在PubMed平台基于((“Carcinoma, Hepatocellular”[Mesh] OR hepatocellular carcinoma[tiab] OR HCC[tiab]) AND (advanced[tiab] OR unresectable[tiab] OR metastatic[tiab]) AND (“Randomized Controlled Trial”[pt] OR random*[tiab]))检索，筛选纳入所有经美国FDA或中国国家药品监督管理局获批上市的治疗药物
专家简介
王 崑 教授
北京大学肿瘤医院 主任医师 博士生导师
北京大学肿瘤医院 肝胆胰腺外一科 副主任
北京大学肿瘤医院 临床药理机构 副主任
北京癌症防治学会 原发性肝癌外科治疗专委会 主任委员
北京癌症防治学会 肝胆胰腺学部 委员
中国医师协会 肿瘤外科专业委员会 青委副主任委员
中国医促会肝癌专业委员会 委员
中国医师协会 MDT专业委员会 委员
中国医促会结直肠癌肝转移委员会 委员
北京健康促进会 中青年专家委员会肝癌专业委员会 副主任委员
参考文献
[1]Bruno Sangr, et al. 2025 ESMO. Abstract 1494P.
[2]Lau G, Abou-Alfa GK, Cheng AL, et al. Outcomes in the Asian subgroup of the phase III randomised HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2025;82(2):258-267.
[3]Song X, Kelley RK, Khan AA, et al. Exposure-Response Analyses of Tremelimumab Monotherapy or in Combination with Durvalumab in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2023;29(4):754-763.
[4]Antonia S, Goldberg SB, Balmanoukian A, et al. Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2016;17(3):299-308.
[5]Qin S, Chan SL, Choo SP, et al. Tremelimumab plus durvalumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: outcomes in Asian subgroups from the Phase 3 HIMALAYA study. J Hepatol. 2025;82(1):S0168-8278(25)00226-0.
[6]Jia F, et al. Second Interim Analysis of TREMENDOUS: An Open-Label, Multicenter Phase IIIb Study of Durvalumab plus Tremelimumab as First-Line Treatment in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. 2026 APPLE.
[7]Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070.
[8]Kuwano A, Yada M, Tanaka K, Takahira J, Suzuki H, Motomura K. Mid-term Combination Immunotherapy and its Effect on the Albumin-Bilirubin Score in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Anticancer Res. 2025;45(4):1713-1721.
[9]Rimassa L, Chan SL, Sangro B, et al. Five-year overall survival update from the HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable HCC. J Hepatol. 2025;83(4):899-908.
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