导语
从 PD-L1 到 FGL1，陈列平仍在追问同一件事：免疫系统究竟是如何被「按下刹车」的。这一次，他把目光从 T 细胞移向了 B 细胞。最新发表于Immunity的研究显示，肝脏分泌蛋白FGL1 可通过受体 TACI 压制一类固有样 B 细胞应答，为自身免疫病带来了一条值得重视的新通路。
引言
早在 1997 年，陈列平在梅奥诊所开始系统研究人类肿瘤的基因和蛋白表达改变。两年后，他发现了 B7-H1（后称 PD-L1），并证实其能够抑制 T 细胞免疫功能（Nature Medicine，1999）。随后，他的团队进一步发现，多种癌组织过度表达 PD-L1 而正常组织罕见表达；后续研究又证实 IFNγ 是诱导 PD-L1 表达的主要细胞因子，并由此提出「适应性耐药」假说：肿瘤浸润 T 细胞分泌 IFNγ，诱导肿瘤细胞上调 PD-L1 以逃避免疫攻击（Nature Medicine，2002）。
2018 年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家 James P. Allison 和日本科学家 Tasuku Honjo，以表彰他们在癌症免疫治疗方面的开创性贡献。陈列平并未出现在获奖名单中，这一结果引起全球学者的热议。2022 年，华人学者詹裕农在Cell撰文指出美国亚裔在生物医学领域的获奖情况被低估：「2018 年诺贝尔奖的官方材料里有多处提及了陈列平的贡献，但最后公布奖项时，陈列平不在获奖名单中」。不过，陈列平在媒体采访中回应：「诺奖像买彩票，我只给自己 30 秒难过，还有更多新通路等着我探索。」
2026 年 7 月 30 日，陈列平教授与纽约大学王俊、瑞士洛桑大学Pascal Schneider共同通讯在免疫学权威期刊Immunity发表了题为 The liver-secreted protein FGL1 restrains a subset of innate-like B cell responses via the receptor TACI 的文章，他们将目光从传统的 T 细胞免疫检查点转向了 B 细胞的调控领域，揭示了一条由肝脏分泌蛋白 FGL1 介导的 B 细胞抑制通路。
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https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.07.005
其实早在 2019 年，陈列平团队就发现 FGL1 是 T 细胞抑制性受体 LAG-3 的主要配体，然而，FGL1 基因敲除小鼠产生的自身免疫症状，与 LAG-3 敲除小鼠并不完全一致。这意味着，FGL1 很可能还通过另一条不依赖于 LAG-3 的受体通路在调控免疫系统，尤其是 B 细胞介导的自身免疫反应。
为了寻找 FGL1 在 B 细胞上的「神秘搭档」，团队利用自主开发的高通量「基因组规模受体阵列」（Human genome-scale receptor Array，GSRA）筛选技术，对超过 6000 种人类跨膜蛋白进行结合筛选，结果发现 FGL1 竟然特异性结合 B 细胞受体 TACI，而不是结合其近亲 BCMA。
其实，TACI 本就是 B 细胞上已知的激活型受体，其天然配体 BAFF 和 APRIL 负责促进 B 细胞存活、抗体类别转换和 T 细胞非依赖性抗体的产生。然而，FGL1 的加入，则打破了这一「单向激活」的传统认知。
图片来源 Immunity
结构生物学的分析结果更是表明，FGL1 结合在 TACI 受体的 N 端 1-30 位氨基酸区域，而这与 BAFF 和 APRIL 结合所需的两个富含半胱氨酸结构域（CRD）完全不同。这就提示，即便饱和浓度的 FGL1，也完全不影响 BAFF 或 APRIL 与 TACI 的结合。此外，点突变实验证实，TACI N 端带正电荷的精氨酸簇是 FGL1 结合的关键位点。
接下来的关键，就是明确 FGL1 的生理功能。为此，该团队采用了经典的半抗原免疫模型，发现野生型与 FGL1 敲除小鼠的抗体反应无差异，说明 FGL1 不影响常规 T 细胞辅助的 B 细胞应答；FGL1 敲除小鼠的抗原特异性 IgM 反应显著增强，抗原特异性 B 细胞数量明显增多。
这就表明，FGL1 并非广谱 B 细胞抑制剂，而是精准靶向一类「固有样 B 细胞」（Innate-like B cells），这类 B 细胞主要负责对细菌多糖等非蛋白抗原的快速应答，与自身免疫病中的异常激活密切相关。不过，TACI 与 FGL1 的双基因敲除小鼠中，FGL1 缺失导致的 IgM 增强效应则完全消失，FGL1 注射也无法产生任何抑制效果，证实TACI 是 FGL1 介导 B 细胞抑制的主要受体。
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既然 FGL1 不阻断 BAFF/APRIL 的结合，它是如何抑制 B 细胞的呢？共聚焦显微镜实验显示，当 FGL1 与 TACI 结合后，TACI 迅速从 B 细胞表面转移至细胞内的早期内体，但并未被溶酶体降解。流式定量内化实验进一步证实，FGL1 以剂量依赖的方式促进 TACI 内吞。
这有点像一场「调虎离山」：虽然说FGL1 并不与 BAFF/APRIL 正面争夺结合位点，而是将 TACI 受体从细胞表面移除，使其无法再接收来自 BAFF/APRIL 的激活信号，从而实现对 B 细胞功能的抑制。
不过，作者也在文中坦言，TACI 受体不仅在 B 细胞上表达，活化 T 细胞等其他细胞类型也可表达，因此 FGL1/TACI 通路在 T 细胞上的潜在调控作用尚未得到充分探讨；其次，FGL1/TACI 在自身免疫疾病以及感染性疾病中的功能意义，仍需进一步研究并加以验证。
图片来源 Immunity
总的来说，这项研究颠覆了 TACI 仅为 B 细胞激活受体的传统认知，将其重新定义为可被抑制性配体结合的双向免疫开关，同时，他们还揭示了一种全新的、不依赖竞争性阻断，而是通过物理移除受体实现抑制的调控范式。最重要的是，该研究为自身免疫病开辟了直接靶向 TACI 抑制性通路的原创治疗策略，具有重要的基础科学发现与临床转化双重价值。
从插队青年到耶鲁大学 UTC 癌症研究讲席教授，从「冷门研究」、饱受质疑到沃伦 · 阿尔珀特奖、美国国家科学院院士，从开创性发现到憾失诺奖，这可以是一个励志的故事，也可以是一个充满遗憾的故事，但陈列平教授却希望这是一个「我们要治愈肿瘤，而不是终身服药」的故事。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.07.005
参考资料
1. Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369. doi:10.1038/70932.
2. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793-800. doi:10.1038/nm730.
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