近期，中山大学附属第六医院邓艳红教授团队在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）上发表的PICC-2研究结果。该研究是一项针对错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）型局部晚期结直肠癌患者的多中心、随机、开放标签II期临床试验，旨在评估新辅助特瑞普利单抗联合COX-2抑制剂塞来昔布对比特瑞普利单抗单药治疗的疗效与安全性。
结果显示，联合治疗组的病理完全缓解（pCR）率达到89%，较单药组的69%提升了20个百分点，且安全性可控。这一发现为dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌的新辅助治疗提供了首个COX-2抑制剂联合PD-1阻断的高级别循证医学证据，有望为该类患者确立全新的治疗策略。
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研究背景
dMMR/MSI-H是结直肠癌的特殊分子亚型，约占非转移性病例的10%-15%，其对化疗不敏感，却因高度的免疫原性而对PD-1免疫检查点抑制剂反应优异。尽管新辅助免疫治疗已显著改善了此类患者的预后，但单药治疗后仍有相当比例（既往报道为21%-56%）的患者无法达到pCR，存在明确的增效需求。临床前研究揭示，COX-2介导的前列腺素E2（PGE2）信号通路是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一，其可抑制CD8+T细胞功能并重塑免疫微环境，而COX-2抑制剂则有望逆转此过程，与PD-1阻断产生协同效应。基于团队前期在PICC探索性研究及转化研究中发现的残留病灶炎症特征与COX-2通路激活的关联，研究者启动了PICC-2随机对照试验，旨在验证在标准新辅助特瑞普利单抗基础上联合塞来昔布，能否进一步提升pCR率。
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研究设计
PICC-2是一项由研究者发起的多中心、开放标签、随机对照II期试验（NCT03926338），在中国三家学术型医院开展。研究入组了110例年龄18-75岁、ECOG评分0-1分的dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌患者（临床分期T3-T4或任何T分期伴N+）。受试者按1:1随机分配至联合治疗组（特瑞普利单抗3mg/kg静脉输注，每14天一次，联合塞来昔布200mg口服每日两次，每周期第1-14天给药）或单药组（同剂量特瑞普利单抗），均进行为期6个月（12个周期）的新辅助治疗，随后接受手术。随机化分层因素为肿瘤部位（结肠 vs 直肠）和临床T分期（T4b vs 非T4b）。主要终点为由中心盲态独立病理评审在意向治疗（ITT）人群中评估的pCR率。
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研究结果
从2022年5月至2025年1月，110例患者（中位年龄50岁，59%为男性，69%为cT4期，95%淋巴结阳性）完成入组。截至2025年10月10日（中位随访18.1个月），两组各有89%的患者完成全部新辅助周期，手术率分别为96%和93%，且均实现R0切除。
主要终点方面，联合治疗组的pCR率高达89%（49/55，95% CI 78-96），显著优于单药组的69%（38/55，95% CI 55-81），组间差异为19个百分点（95% CI 4-34，P=0.014）。在符合方案集（PPS）人群中，联合组的pCR率更达92%（49/53）。
亚组分析显示，联合治疗的获益在各亚组中总体一致，且在传统高危人群中尤为突出：cT4b期患者接受联合治疗的pCR率为92%（12/13），远超单药组的50%（6/12）；在散发性肿瘤患者中，联合组pCR率为92%（34/37），亦显著高于单药组的67%（24/36）。
在安全性方面，联合治疗与单药治疗的不良事件谱相似，未出现新的安全信号。两组3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为5%和7%，最常见事件包括肿瘤穿孔、肠梗阻、皮疹及转氨酶升高等，且均未发生4级或5级TRAEs，总体安全性可控。
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研究结论
对于dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌患者，在6个月疗程的新辅助特瑞普利单抗治疗中联合塞来昔布，可将pCR率从69%显著提升至89%，达到目前该领域报道的最高水平，且不增加显著毒性。该联合方案中塞来昔布口服方便、可及性高，具有良好的临床转化前景。尤其对于cT4b这类治疗难度极大的亚组，联合治疗的绝对获益高达42%，为改善高危患者预后提供了有力武器。此外，如此高的pCR率为探索“非手术器官保留”策略（尤其是在结肠癌中）提供了重要依据。该研究不仅验证了靶向COX-2炎症通路作为免疫治疗增效策略的生物学合理性，也为后续开展更大规模的III期确证性试验奠定了坚实基础，有望推动该联合方案成为dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌新辅助治疗的新标准选项。
参考资料：Hu H, Shen X, Li Y, et al. Neoadjuvant toripalimab plus celecoxib versus toripalimab monotherapy for mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced colorectal cancer (PICC-2): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2026;27(8):1020-1030. doi:10.1016/S1470-2045(26)00220-2
编辑：momo
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