“本材料仅供中国大陆境内的医疗卫生专业人员作为学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人员在做出任何与治疗有关的决定时，应根据患者的具体情况，参照药监局核准的药品说明书。如果您不是卫生医疗专业人士，请勿阅读和/或传播本材料。”
*仅供医学专业人士阅读参考
TNF抑制剂治疗3个月是关键决策节点，抗药抗体数据揭示早期转换治疗依据。
肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂作为生物制剂治疗的里程碑，已深刻改变了类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）等免疫介导炎症性疾病的治疗格局。然而，生物制剂的免疫原性——即机体产生抗药抗体（ADA）的现象——始终是困扰临床医生的核心问题。ADA不仅可降低血药浓度、削弱疗效，还可能增加不良反应风险[1]。更为棘手的是，ADA往往在治疗的早期阶段即已出现，若未能及时识别，患者可能持续暴露于无效治疗之中，错失最佳治疗窗口。
近期，安徽医科大学第一附属医院徐胜前教授团队在Advances in Rheumatology发表了一项前瞻性研究“Correlation between Adalimumab concentration, anti-drug antibody and clinical efficacy in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis”[1]，系统探讨了阿达木单抗治疗RA与AS过程中ADA、中和抗体（NAb）及血药浓度的动态变化规律，并深入分析了其与临床疗效的关联。该研究为TNF抑制剂治疗不达标患者的早期识别与干预策略提供了重要的循证依据。
图1：文献截图
研究方法
本研究为单中心前瞻性研究，纳入2020年9月至2022年9月期间就诊于安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科的78例活动性RA患者（女性72例，男性6例，平均年龄50.64±1.35岁）和59例活动性AS患者（女性18例，男性41例，平均年龄33.27±1.45岁），同时纳入30例年龄、性别匹配的健康对照者。所有RA患者依据1987年ACR及2010年ACR/EULAR分类标准确诊，基线DAS28≥3.2；AS患者依据1984年纽约分类标准确诊，基线ASDAS≥2.1。入组患者均为传统改善病情抗风湿药（csDMARD）治疗应答不佳或不耐受者，且既往24周内未使用过生物制剂。
治疗方案方面，RA患者接受阿达木单抗40mg皮下注射每两周一次联合甲氨蝶呤（MTX）10mg每周一次口服；AS患者接受阿达木单抗40mg每两周一次联合塞来昔布0.4g每晚口服。治疗总疗程24周，分别于12周和24周进行评估。研究采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测阿达木单抗血药浓度、ADA及NAb，同步记录DAS28、ASDAS、CRP、ESR、BMI等临床与实验室指标，并通过Logistic回归分析评估各因素对疾病活动度的影响。
研究结果与讨论
治疗12周是关键观测窗口：ADA已在近1/3 AS患者中检出
研究结果显示，在AS患者中，治疗12周时，ADA发生率为31.3%，其中9.4%的患者阿达木单抗血药浓度为0，产生的ADA均为NAb；治疗24周时，ADA发生率为27.1%，其中20.3%的患者阿达木单抗血药浓度为0，产生的ADA均为NAb。
在RA患者中，治疗12周时，ADA发生率为12.5%，其中5%的患者阿达木单抗血药浓度为0，产生的ADA 80%为NAb；治疗24周时，ADA发生率为9.0%，其中7.6%的患者阿达木单抗血药浓度为0，产生的ADA 85.7%为NAb。
在整个治疗过程中，AS组ADA总发生率为30.5%，RA组为11.5%，组间差异具有统计学意义（P=0.006）。将RA和AS患者合并分析时，ADA总发生率约为19.7%。
上述结果中，无论在AS还是RA患者中，ADA几乎全部为NAb。NAb的产生直接阻断了阿达木单抗与TNF-α的结合，使药物丧失生物学活性。
AS患者的ADA发生率显著高于RA患者，这一差异可能主要归因于两组联合用药方案的不同。RA患者常规联合使用MTX，而既往研究已证实MTX可剂量依赖性地降低阿达木单抗的免疫原性，延缓ADA的产生或降低ADA的检出率[2,3]。AS患者未联合使用MTX，这可能是其ADA发生率更高的主要原因。这一发现提示，在生物制剂治疗中，合理联合MTX等免疫抑制剂可能是降低免疫原性的有效策略。
该结果的另一个重要临床启示在于ADA出现的时间窗。AS组治疗12周时ADA发生率已达31.3%，且部分患者的阿达木单抗血药浓度已降至0。这意味着在TNF抑制剂治疗3个月时，已有相当比例的患者因免疫原性而面临疗效受损的风险。若继续沿用原有治疗方案至6个月，这些患者的疾病活动度可能持续处于高水平，导致治疗窗口的错失。因此，对于TNF抑制剂治疗3个月未达标的患者，临床医生应高度怀疑ADA产生的可能性。通过检测ADA及血清药物浓度，可及早识别这部分患者，从而尽早转换治疗策略——如换用不同作用机制（MOA）的药物。
低阿达木单抗浓度与高ADA水平和高疾病活动度密切相关
研究将24周时的疾病活动度进行分层比较，进一步验证了阿达木单抗浓度和ADA对疗效的影响。
在RA患者中，依据DAS28<3.2（缓解-低活动组）和DAS28≥3.2（中-重度活动组）分组，结果显示：缓解-低活动组阿达木单抗血药浓度中位数显著高于中-重度活动组[7746.82ng/mL（4588.17，11391.44） vs 3793.98ng/mL（561.32，8594.95），P=0.003]，且ADA阳性率显著更低（2.2% vs 18.8%，P=0.034）。
在AS患者中，依据ASDAScrp<2.1（缓解-低活动组）和ASDAScrp≥2.1（高-极高活动组）分组，结果更为突出：缓解-低活动组阿达木单抗血药浓度中位数为5387.78ng/mL（1270.68，8968.20），显著高于高-极高活动组的0（0，83.65）（P=0.001）；ADA阳性率在高-极高活动组高达71.4%，显著高于缓解-低活动组的22.0%（P=0.023）。
此外，ADA阳性RA患者的晨僵持续时间、CRP和DAS28评分均显著高于阴性组（P<0.05）；ADA阳性AS患者的ASDAScrp、BMI、ESR和CRP亦显著升高（P<0.05）。这些结果一致表明，ADA阳性与更高的炎症负荷和更差的疾病控制状态密切相关。
ADA为疾病活动度升高的独立危险因素
多因素Logistic回归分析（校正年龄、性别和BMI后）进一步量化了ADA的临床影响。在RA患者中，以DAS28≥3.2为因变量，校正年龄、性别和BMI后，第12/24周的ADA阳性使中-重度活动状态的风险增加至10.272倍（95%CI 1.621-65.097，P=0.013）；病程每增加一年，风险增加7.2%（OR=1.072，95%CI 1.005-1.143，P=0.034）；而第24周log10（阿达木单抗血药浓度）是保护因素（OR=0.491，95%CI 0.267-0.920，P=0.022）。血药浓度越高，疾病活动度升高的风险越低。
在AS患者中，以ASDAScrp≥2.1为因变量，第12/24周的ADA阳性使高-极高活动状态的风险增加至19.000倍（95%CI 2.075-173.937，P=0.009）；病程也是危险因素（OR=1.132，95%CI 1.008-1.271，P=0.036）；第12周和第24周log10（阿达木单抗血药浓度）均为保护因素（OR=0.385，95%CI 0.170-0.876，P=0.023；OR=0.459，95%CI 0.271-0.780，P=0.004）。
这些结果从统计学角度确立了ADA与阿达木单抗浓度在预测治疗结局中的核心地位，为临床实践中的治疗药物监测提供了强有力的理论支撑。
值得关注的是，ADA与TNF抑制剂结合可形成免疫复合物，这一过程可能引发急性输注反应，常见症状包括发热、头痛、恶心等。临床医生在治疗过程中应对这些不良反应保持警惕。
总结
徐胜前教授团队的这项研究系统揭示了阿达木单抗治疗RA与AS过程中的免疫原性特征，这些发现为TNF抑制剂治疗中的免疫原性监测提供了坚实的临床证据。基于本研究数据，对于TNF抑制剂治疗的RA/AS患者，建议在治疗3个月时检测ADA及血药浓度；若ADA阳性且血药浓度显著降低，应高度警惕免疫原性导致的疗效受损，尽早考虑转换不同作用机制的药物，以避免无效治疗带来的疾病进展风险，实现更好的疾病管理。
参考文献：
[1]Wang X, Wu T, Xia X, et al. Correlation between Adalimumab concentration, anti-drug antibody and clinical efficacy in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis[J]. Adv Rheumatol. 2026 Jun 22.
[2]Krieckaert C L, Nurmohamed M T, Wolbink G J. Methotrexate reduces immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner[J]. Ann Rheum Dis,2012,71(11):1914-1915.
[3]Burmester G R, Kivitz A J, Kupper H, et al. Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial[J]. Ann Rheum Dis,2015,74(6):1037-1044.
审批号CN-RNQ-260224，有效期至2028年8月6日，逾期视同作废
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
热门跟贴