视网膜色素上皮（RPE）对维持视觉功能至关重要，其功能障碍会引发年龄相关性黄斑变性等致盲性眼病，但现有治疗手段对干性AMD效果有限。2026年8月7日，温州医科大学池在龙/瞿佳/浙江大学柴皓曦/阮一骏团队在《PNAS》发表了题为“3D epigenomic landscape of the human retinal pigment epithelium”的研究论文，研究团队整合了转录组、染色质可及性、组蛋白修饰和三维基因组架构等多组学数据，系统比较了原代人RPE、诱导多能干细胞来源的RPE以及ARPE-19细胞系的表观基因组特征，为评估RPE细胞成熟度和优化分化方案提供了多组学基准。
研究团队发现iPSC-RPE呈现出一种混合的分子状态，该细胞在转录水平和染色质环状结构上与原代hRPE较为接近，但其组蛋白修饰状态没有完全成熟，并且染色质可及性和高级染色质组织架构也未能完全趋同于原代hRPE。主成分分析结果显示，iPSC-RPE的组蛋白修饰特征介于iPSC和原代hRPE之间的过渡位置，其染色质可及性更接近iPSC，而高级染色质组织则与原代hRPE存在明显差异，这些表观基因组层面的不完全重塑可能源于分化过程中三维染色质结构的重建不够彻底。
在原代hRPE细胞中，多数基因以多基因复合模式受到调控，该模式与较高的转录水平相对应，并且原代hRPE表现出由增强子驱动的长程染色质相互作用所形成的活跃调控网络，这一网络在细胞外基质组织相关基因位点上尤为突出。RUNX1转录因子基序在原代hRPE的候选增强子区域呈现富集，该基序与COL1A2等ECM关键基因的高表达相关联，而iPSC-RPE中的差异表达基因则主要受基础启动子模式和单基因复合模式调控，并且保留了HAND1、OTX2和PAX6等发育相关转录因子的特征。
研究团队进一步分析了RPE特征基因的调控架构，原代hRPE中这些基因的启动子-增强子相互作用比iPSC-RPE更加丰富，以HSP90B1基因为例，原代hRPE在该基因位点表现出更强的染色质相互作用和更高的染色质可及性。在iPSC向iPSC-RPE分化的过程中，约有17%的基因组区域从A区室转换为B区室，同时有13%的区域呈现反向转换，区室转换与基因表达变化之间存在对应关系，其中ECM组分基因COL3A1在分化过程中从B区室转向A区室，其表达水平也同步上调。
该研究还比较了ARPE-19细胞系与原代hRPE的差异，发现ARPE-19虽然保留了与原代hRPE较为相似的高级染色质区室化特征，但其组蛋白修饰信号和基因表达调控能力较原代hRPE减弱，并且增殖相关基因表达上调。研究团队指出，当前评估iPSC-RPE成熟度的标准多关注形态、色素和标志基因表达，但忽略了三维表观基因组和ECM组织能力的评价，而ECM的正常组织对于RPE移植后与宿主组织的整合至关重要。这些发现为优化iPSC-RPE分化方案提供了具体的表观基因组靶点，并为视网膜再生医学中的生物支架设计和细胞移植策略提供了理论依据。
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