Oncogene | m⁶A修饰稳定PAICS mRNA，进而激活整合素-FAK信号促进肺腺癌转移|fak|mrna|信号|免疫性疾病|整合素|细胞|肺腺癌

近日，苏州大学刘泽毅团队在 Oncogene 发表题为 N6-methyladenosine–mediated upregulation of PAICS promotes lung-adenocarcinoma metastasis via the integrin-FAK signaling 的研究论文，系统阐明METTL3-m⁶A-IGF2BP2轴稳定PAICS mRNA，上调整合素ITGA10进而激活FAK信号通路，最终促进肺腺癌侵袭转移的完整调控通路；同时证实FAK抑制剂Defactinib（VS6063）可有效逆转PAICS介导的体内肺转移，为晚期转移性肺腺癌提供代谢-表观联合干预新思路。

肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因之一，其中肺腺癌（ LUAD ）是最常见的亚型，约占全球肺癌病例的 40% 。作为一种侵袭性强、进展迅速且致死率高的肿瘤， LUAD 常在晚期才被诊断，导致患者总体生存期不足 5 年。尽管靶向治疗已取得令人鼓舞的成果，但患者最终常会因获得性耐药而出现疾病进展。因此，发现新的诊断标志物和治疗靶点以提高 LUAD 患者的生存率至关重要。

N6 -甲基腺苷（ m 6 A ）是 mRNA 上普遍存在的一种修饰，平均每条转录本含有 1 至 3 个 m 6 A 修饰位点。这种修饰参与调控目标基因的表达，从而影响细胞的侵袭和增殖等生物学过程。异常的 m 6 A 修饰水平被认为是癌症的标志之一。嘌呤从头合成通路是快速增殖肿瘤细胞的代谢刚需，双功能酶 PAICS 作为通路核心分子，已在多种肿瘤中被证实异常高表达并调控恶性进展，但 PAICS 在肺腺癌转移中的具体作用机制及上游受调控方式尚不清晰。

PAICS 在 LUAD 高表达并促进其转移，是预后独立危险因素

研究人员首先借助肺腺癌组织与癌旁组织样本的表观转录组学芯片、蛋白质组学芯片与生物信息学联合分析发现， PAICS 在 LUAD 中具有重要研究价值。团队整合 TCGA 公共数据库、 39 对临床肺腺癌配对组织、 45 例组织芯片及多株肺腺癌细胞系开展多层次验证标明， PAICS 在肺腺癌组织和细胞株中高表达，并与患者的分期、转移及不良预后相关，是影响患者预后的独立危险因素。 PAICS 上调间质标志物 Vimentin 、 Slug ，下调上皮标志物 E-cadherin ，驱动细胞间质转化。敲低 PAICS 显著抑制肺腺癌细胞迁移、侵袭能力；过表达 PAICS 则相反。

上游表观转录调控： METTL3 介导 m⁶A 修饰、 IGF2BP2 稳定 PAICS mRNA

为解析 PAICS 在肺腺癌中异常高表达的分子源头，研究者对 PAICS 的 m 6 A 修饰情况及潜在位点进行了预测。证实 IGF2BP2 识别 PAICS mRNA 的位点，并通过提高其 mRNA 稳定性上调 PAICS 表达。而甲基转移酶 METTL3 是 PAICS m⁶A 修饰核心 Writer 。研究完整建立 METTL3-m⁶A-IGF2BP2 表观调控轴，从 RNA 表观修饰层面解释了肺腺癌中 PAICS 持续高表达的分子机制。

下游促转移通路： PAICS 通过嘌呤酶体途径上调 ITGA10 ，激活 FAK 信号轴

RNA- seq 差异基因 KEGG 富集、磷酸激酶芯片筛选共同指向局灶黏附（ Focal Adhesion ， FAK ）通路为 PAICS 核心下游通路； PAICS 过表达上调 FAK 、 Src 、 ERK 磷酸化水平，总蛋白无明显变化，敲低 PAICS 则抑制该通路活化。机制上， PAICS 作为嘌呤体（ purinosome ）核心组分，通过促进嘌呤体组装上调 ITGA10 转录：嘌呤体激动剂 DMAT 可回补敲低 PAICS 造成的 ITGA10 表达下降。

体内动物实验： FAK 抑制剂 VS6063 有效抑制 PAICS 驱动肺转移

研究者进一步构建尾静脉注射 A549 细胞裸鼠肺转移模型，发现相较于对照组， PAICS 过表达小鼠肺部转移结节、微转移灶数量显著增多； VS6063 灌胃处理可显著减少 PAICS 高表达小鼠肺部转移负荷；肺组织 IHC 显示 VS6063 处理下调转移标志物 N-cadherin 表达。由此，研究证实靶向抑制 FAK 通路能够阻断 PAICS 介导的肺腺癌远处转移，为转移性肺腺癌提供靶向干预方案。

此外，随着 PAICS 八聚体晶体结构、 ATP 结合口袋的揭示，成功开发小分子抑制剂直接靶向 PAICS 具有极大的可能行。同时阻断嘌呤代谢供给与 FAK 促转移通路，规避单一 FAK 抑制剂易发生旁路激活耐药的缺陷，为 LUAD 治疗提供新的双重靶向治疗策略。综上所述，该研究肯定了 PAICS 在 LUAD 转移中的关键作用，并阐明了 PAICS 被 m 6 A 修饰的新的受调控机制与激活 ITGA10/FAK 信号的新的促转移机制，证实 PAICS 是 LUAD 治疗的一个潜在靶点，具有广阔的研究前景。