为什么两个癌症诊断相同的人——相同的分期、相同的细胞类型、相同的临床特征——往往会有截然不同的结果？几十年来，科学家们一直通过研究癌症中的获得性突变来寻找答案，但仅凭突变只能解释部分问题。如今，一项发表在《基因组医学》上的研究帮助回答了这个问题，揭示出每种癌症都是由遗传性和获得性 disruptions 在生物通路中的独特组合所塑造的。
“每种癌症都与其患者本人一样独一无二，”资深作者、耶鲁大学医学院医学（肿瘤内科）教授 Lajos Pusztai 医学博士、哲学博士表示。他说，造成患者之间差异的，并非所有癌症共有的核心通路，而是使每个肿瘤在生物学上各具特色的患者特异性干扰。
开发基因突变影响评分
在先前的研究中，Pusztai 的实验室研究了数千名癌症患者，他们发现了一种模式——年轻时患癌的人往往在出生时携带更多与癌症相关基因的遗传脆弱性。然而，年长时患癌的人出生时携带的遗传脆弱性较少，但在其一生中积累了更多的DNA损伤。
这种反向关系给他的团队提出了一个更深层次的问题：能否为每位患者同时测量遗传性和获得性 disruptions 的联合效应，并且这种效应是否会使每个肿瘤在生物学上独具特色？
为了回答这个问题，研究团队构建了CanSys——一种免费使用的工具，可为每位癌症患者生成个性化的生物损伤报告。
Pusztai表示，CanSys的核心是对患者基因组中的每个基因提出两个基本问题：它所携带的突变有多大破坏性，以及该基因对癌细胞存活有多重要？
为了回答第一个问题，团队使用了一种计算指标，为每个可能的DNA变异体分配一个损伤评分，预测它对该基因产生的蛋白质的破坏程度。对于第二个问题，他们求助于DepMap。DepMap是一个平台，它收集了在约600种癌细胞系中，让单个基因失效对癌细胞生存有何影响的数据。
借助这两个指标，Pusztai和他的团队为患者肿瘤中的每个基因生成了一个影响评分，随后将这些基因分配到癌症相关的生物通路中，并汇总为通路扰动评分。研究人员将这些扰动的总和称为CanSys评分。
虽然基因层面的评分描述的是细胞机器中某个特定部件损坏的严重程度，但CanSys评分量化的是整个生物系统所遭受的总损伤。
“研究人员可以上传他们的数据，该工具会显示在某个特定癌症患者的肿瘤中，哪些通路受到了影响，”耶鲁大学癌症中心基因组学、遗传学和表观遗传学项目的共同负责人Pusztai说道。该工具可在cansysplot.com免费获取。
重新思考癌症风险
当团队将CanSys应用于癌症基因组图谱（最大的癌症基因组学数据库）中31种癌症类型的9000多个肿瘤样本时，他们发现相当比例的癌症患者在DNA修复、细胞周期调控和端粒维持通路中存在遗传性缺陷。这些生物学过程负责抑制遗传错误的发生，并调节细胞的存活时间。
但是，当他们使用另一个开放数据库——千人基因组计划——对2504名健康个体（未确诊癌症的人）进行相同分析时，这些相同的遗传性通路易感性在这些人中同样存在。
普斯泰表示：“我们许多人天生就存在细微的通路异常。每个人携带的异常不同，但在通路这个层面上，它们会汇集到一起。”研究团队称，一个人遗传性通路破坏越多，其DNA在细胞癌变前所需发生的额外变化就越少。
普斯泰说：“遗传性损伤越多，人就越早得癌症。”目前，这意味着具有高遗传风险的人应严格遵守癌症筛查建议，并尽量减少接触致癌物。
普斯泰的团队目前正在寻求获取英国生物银行数据的权限——这是一个包含约50万人的数据集——目标是基于一个人天生携带的全部遗传性通路破坏来构建癌症风险评分。他们希望利用人工智能的力量来检测基因之间的相互作用，这些相互作用是传统统计方法无法捕捉到的。
普斯泰说：“为什么有些人会患上癌症，这对许多人来说是个谜。我真心希望在未来10到20年内，我们能够解开这个谜团。”
更多信息请看：戴嘉伟等，《功能性胚系变异与体细胞突变共同影响癌症特征调控网络的完整性》，基因组医学（2026年）。DOI: 10.1186/s13073-026-01644-8
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