日常生活中，人一旦对零食、游戏、饮品产生依赖，就会忍不住主动追求、越难得到越想要，大脑的奖赏系统会不断放大这种执念，毒品成瘾也是同样的道理。可卡因会强行激活大脑奖赏区域，扭曲正常的愉悦感知，让人反复主动寻药、难以自控，最终形成顽固的成瘾行为……
基于此，2026年8月4日，西奈山伊坎医学院Eric J. Nestler研究团队在《Molecular Psychiatry》杂志发表了“E2F3a transcription factor mediates behavioral, cellular, and DNA-protein regulation of cocaine reward in the nucleus accumbens”揭示了转录因子E2F3a调控伏隔核内可卡因奖赏效应相关的行为表现、细胞状态及DNA与蛋白互作机制。
研究借助多种行为实验与基因操控手段探究E2F3a对可卡因成瘾奖赏效应的影响：只在D1类纹状体神经元上调E2F3a，雌雄小鼠都会更贪恋可卡因带来的愉悦感，下调该基因则成瘾倾向减弱，D2神经元里改变该基因却没有这类效果。数据分析证明E2F3a能够结合大量可卡因应激相关基因，调控相关基因表达。整体来看，E2F3a依托D1型神经元，调控一众成瘾相关分子，是介导可卡因奖赏成瘾的关键蛋白。
图一 分型分性别验证E2F3a的成瘾调控效应
为判断E2F3a对可卡因成瘾的影响是否因性别、神经元类型不同而有差异，研究者分雌雄小鼠，分别在大脑D1、D2两类纹状体神经元里，借助病毒技术在伏隔核特意拉高或是压低E2F3a的表达，再开展位置偏爱实验。
先检测小鼠原本的栖息偏好，依据初始数据分组，保证两组小鼠实验前没有偏向性；接着两天开展训练，早晚分别注射生理盐水与可卡因绑定不同区域，最后对比训练前后小鼠待在可卡因绑定区域的时长，以此判断成瘾偏爱程度。
图二 D1神经元E2F3a提升可卡因奖赏效应
选用低剂量可卡因开展实验，仅在D1神经元上调E2F3a的雌雄小鼠，都会对可卡因所在区域产生明显偏爱；该现象雄性表现更突出，但整体不存在显著性别差异。
而在D2神经元过表达E2F3a，无论雌雄小鼠都不会形成可卡因偏好。
也就是说，E2F3a只依托D1神经元调控可卡因奖赏效应，该作用不受性别影响。
图三 伏隔核E2F3a双向调控可卡因的寻药动机
条件位置偏爱实验只能粗略判断动物喜不喜欢可卡因，没法看出它愿意花多大力气主动抢药吃。于是改用大鼠自身给药加行为经济学实验，下调伏隔核的 E2F3a：
简单模式下随便按按键就能拿到药时，两组大鼠吃药量差别不大；可获取可卡因难度慢慢加大、药量越来越少之后，敲低 E2F3a 的大鼠为拿到药物愿意付出更多努力。药量充足、获取轻松时，该基因下调会减少大鼠服药量；一旦药物稀缺、获取成本变高，大鼠的寻药欲望与付出的行动力反而变强。
整体说明伏隔核内的 E2F3a 可以灵活调控可卡因带来的成瘾强化效果，左右动物主动寻药吃药的动机强弱。
总结
诸多相关研究均可佐证，E2F转录因子家族广泛参与各类物质成瘾进程，芬太尼、吗啡等阿片类药物，甲基苯丙胺、酒精、尼古丁等物质的成瘾与戒断过程均与其密切相关。该家族内部不同亚型分工具有明显脑区特异性，E2F3b主要在前额叶调控可卡因奖赏效应，而本研究聚焦的E2F3a仅在伏隔核发挥关键作用。因此后续区分性别、细胞类型以及成瘾种类，针对性解析不同E2F亚型的功能，结合行为学、转录组与表观遗传多角度开展系统探究，能够理清物质成瘾背后的神经分子机制，为后续开发成瘾针对性干预方案筑牢理论支撑。
文章来源：
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03805-y
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