编者按：从直接抑制蛋白功能，到利用细胞自身的降解机制清除疾病相关分子，“靶向降解”正在为传统上难以成药的靶点打开新的研发空间。围绕靶向蛋白降解（TPD）这一新兴治疗模式，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）已构建覆盖靶点验证、分子发现、评估优化及功能机制解析的一体化发现平台，支持双功能靶向蛋白降解剂、分子胶等从活性化合物筛选到候选化合物筛选的多个研发阶段，为不同类型降解剂的发现与优化提供支持。
近年来，随着研究人员开始将类似的“招募内源性降解机制”思路拓展至RNA，如何从蛋白和RNA等不同层面调控疾病驱动因子，也成为药物发现领域值得关注的新方向。近日，一项发布于知名期刊Blood上，针对经典“难以成药”靶点MYC的研究，则进一步展现了另一种降解思路。研究人员没有直接靶向MYC蛋白，而是开发了一款名为MYC-RiboTAC的异双功能小分子，通过招募细胞内源性RNase L降解MYC mRNA，在多发性骨髓瘤临床前模型中展现出抗肿瘤潜力。这项研究提示，对于一些难以直接从蛋白层面进行药物干预的靶点，从RNA层面实现选择性降解或许能够提供另一种探索路径。
MYC是癌症研究中最著名、也最令人头疼的致癌基因之一。它在多种肿瘤中发挥着核心驱动作用，但由于MYC蛋白本身缺乏稳定、可供小分子结合的口袋，直接开发靶向MYC的药物一直面临巨大挑战。
一项由哈佛医学院与丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）等机构研究人员开展的最新研究，选择了另一条路线：既然MYC蛋白难以直接靶向，能不能在它被制造出来之前，先把编码MYC的mRNA降解掉？
研究团队评估了一款名为MYC-RiboTAC的核糖核酸酶靶向嵌合体（ribonuclease-targeting chimera，RiboTAC）。这是一种异双功能小分子：一端识别MYC mRNA中的特定RNA结构，另一端招募细胞内源性的RNase L，进而促进MYC mRNA降解。研究结果显示，这一策略不仅能够降低MYC mRNA和蛋白水平，还在多种多发性骨髓瘤细胞、患者来源样本以及小鼠模型中展现出抗肿瘤活性。
从“降解蛋白”转向“降解RNA”
多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度遗传异质性的浆细胞恶性肿瘤，MYC异常是其疾病进展中的重要事件。约60%～70%的多发性骨髓瘤病例存在MYC通路异常、MYC过表达或功能性激活，因此，MYC一直被认为是极具吸引力的治疗靶点。
然而问题在于，MYC虽然重要，却并不好“抓住”。
很多传统小分子药物需要进入蛋白表面的结合口袋，通过稳定的分子相互作用抑制蛋白功能。但MYC具有内在无序结构特征，很难形成稳定的药物结合口袋，因此，直接对其进行药理学抑制长期以来一直面临挑战。
研究人员于是将目光从MYC蛋白转向了MYC mRNA。
MYC mRNA的5′非翻译区（UTR）中存在一个保守的内部核糖体进入位点（IRES）。研究团队此前已经发现一种能够选择性识别MYC IRES发夹结构的小分子，并进一步将其改造为具有活性的RiboTAC分子。换句话说，研究人员并不是试图直接“堵住”MYC蛋白，而是利用MYCmRNA自身独特的结构，把负责“降解RNA”的细胞内源性酶招募过来。
MYC-RiboTAC如何工作？
MYC-RiboTAC可以理解为一个具有“两只手”的小分子。
它的一端是能够识别MYC IRES的RNA结合配体，负责找到MYC mRNA；另一端则负责招募内源性RNase L。当MYC-RiboTAC将两者拉到一起后，RNase L便可以促进目标RNA降解，从而减少MYC蛋白的产生。
那么，这种设计能否真正应用于多发性骨髓瘤？首先要回答一个关键问题：肿瘤细胞中是否有足够的RNase L可供招募？
研究人员分析了24例多发性骨髓瘤患者的骨髓活检样本，其中21例患者的恶性浆细胞表现出较强的RNase L蛋白表达，其水平约为非浆细胞的1.5倍；与11名健康供者的正常浆细胞相比，多发性骨髓瘤浆细胞中的RNase L表达同样更高。与此同时，在70株多发性骨髓瘤细胞系中，有64株，也就是约91%，同时表达MYC和RNASELmRNA。
这些结果为MYC-RiboTAC在多发性骨髓瘤中发挥作用提供了重要的生物学基础。
MYC mRNA和蛋白真的被“降下来”了
随后，研究人员在8株代表性多发性骨髓瘤细胞系中测试了MYC-RiboTAC。
结果显示，在同时表达MYC和RNase L的细胞中，MYC-RiboTAC可使MYCmRNA水平下降约20%～76%，MYC蛋白水平下降约40%～90%。而在缺乏RNase L的KMS12BM细胞中，则没有观察到相同效果。单分子RNA FISH和免疫荧光实验进一步显示，细胞质中的MYC mRNA和细胞核中的MYC蛋白均明显下降。
不过，更关键的问题在于：这些变化究竟是不是因为MYC-RiboTAC真正识别了MYC IRES，并通过RNase L介导了RNA降解？
为此，研究团队进行了两组关键的机制验证。
首先，他们构建了缺失MYC IRES序列的细胞。研究人员发现，一旦MYCmRNA失去RiboTAC所识别的IRES结构，MYC-RiboTAC便无法再降低MYC蛋白水平。
另一方面，在敲除RNASEL后，MYC-RiboTAC降低MYC的能力也明显受损；相反，将RNASEL重新导入原本缺乏RNase L的KMS12BM细胞后，MYC-RiboTAC的作用得以恢复。
这两组实验分别从“目标RNA”和“执行降解的酶”两端证明：MYC-RiboTAC的活性确实依赖于对MYC IRES的识别以及RNase L的参与。
不只是降低MYC，还能抑制骨髓瘤细胞生长
证明MYC-RiboTAC能够按照预期机制降低MYC之后，研究人员进一步观察：当MYC水平下降后，骨髓瘤细胞会发生什么变化？
结果显示，MYC-RiboTAC能够抑制6种同时表达MYC和RNase L的多发性骨髓瘤细胞生长，并以剂量依赖的方式降低NCI-H929和AMO1细胞形成克隆的能力。
当RNASEL被敲除，或者MYC IRES被删除后，这种抗增殖作用也明显减弱，再次说明MYC-RiboTAC的抗骨髓瘤活性与其预期作用机制一致。
在此基础上，研究团队还进一步测试了MYC-RiboTAC与现有骨髓瘤药物联合使用的效果。
▲MYC-RiboTAC与获批药物展现协同抗骨髓瘤作用（左）；MYC-RiboTAC可降低患者来源骨髓样本中CD138阳性骨髓瘤浆细胞比例（右）（图片来源：参考资料[1]）
结果显示，MYC-RiboTAC与卡非佐米（carfilzomib）、来那度胺（lenalidomide）以及泊马度胺（pomalidomide）联合使用时，均表现出协同抑制骨髓瘤细胞生长的作用。有意思的是，这些药物本身还能够提高骨髓瘤细胞中的RNase L表达。研究人员认为，这可能为观察到的协同作用提供一种潜在的机制解释。
研究人员随后又在更加接近真实疾病环境的患者来源样本中进行了验证。结果显示，MYC-RiboTAC能够显著降低来自7名多发性骨髓瘤患者骨髓单核细胞样本中的CD138阳性骨髓瘤浆细胞比例。与此同时，MYC-RiboTAC对CD138阴性细胞、健康供者外周血单个核细胞、人皮肤成纤维细胞以及骨髓基质细胞的影响相对有限。
小鼠模型中的肿瘤负荷下降
在完成细胞和患者来源样本中的验证后，研究进一步进入动物模型。
在NCI-H929皮下移植瘤模型中，小鼠接受MYC-RiboTAC连续治疗两周后，肿瘤生长受到显著抑制。对肿瘤组织的进一步分析显示，MYC mRNA和MYC蛋白水平均出现下降。这说明MYC-RiboTAC在体内实现了预期的靶点调控。
▲MYC-RiboTAC显著降低肿瘤负荷、MYC蛋白与Ki-67表达（图片来源：参考资料[1]）
这一结果随后也在MOLP8-Luc⁺播散性多发性骨髓瘤模型中获得验证。与对照组相比，MYC-RiboTAC治疗使肿瘤负荷降低72%±18%。免疫组化结果也显示，MYC阳性细胞、MYC蛋白表达以及细胞增殖标志物Ki-67均有所下降。
值得一提的是，在研究期间，小鼠的全血细胞计数和临床生化检测均未发现明显的全身毒性信号。
RNA降解，可能为“难以成药”靶点提供另一条路
这项研究真正值得关注的地方，并不只是又找到了一种降低MYC的方法。
过去谈到靶向蛋白降解，人们通常想到的是通过蛋白降解靶向嵌合体、分子胶等策略，利用细胞自身的蛋白质降解系统清除目标蛋白。但RiboTAC采取了不同的思路：它不是等目标蛋白产生之后再将其降解，而是直接利用细胞内源性的RNA降解机制，清除编码目标蛋白的mRNA。
对于MYC这样结构高度动态、缺乏稳定小分子结合口袋的蛋白而言，这意味着药物开发的“靶点”可以从蛋白本身转移到具有特定结构的RNA。
这项研究为利用RNA降解剂靶向过去难以成药的致癌转录本提供了新的依据，也为进一步开发针对MYC驱动型肿瘤的治疗策略奠定了基础。
不过，目前的研究结果仍全部来自临床前阶段。尽管MYC-RiboTAC在小鼠中表现出较好的药代动力学特征和初步安全性，但其真正的治疗潜力和治疗窗仍需要在临床研究中进一步评估。同时，这类疗法的开发也提示，未来开展早期临床试验时，可能需要同时评估患者肿瘤中的MYC和RNase L表达，既用于患者筛选，也可作为判断靶点是否被有效调控的药效学标志物。
如果这一策略最终能够在人类患者中得到验证，其意义或许并不局限于MYC或多发性骨髓瘤。对于那些因为蛋白结构特征而长期被视为难以直接成药的癌症靶点，靶向其RNA，并借助细胞自身的RNA降解机制清除相应转录本，可能提供一条不同于传统蛋白抑制和蛋白降解的新路径。
而这，也正是这项研究最值得继续关注的地方。
参考资料：
[1] Maisano D, Wang T, Kulp SB, Favasuli VK, Tong Y, Cumerlato M, Li C, Barello F, Turi M, Rampa P, Parisi RA, Garbicz F, Ladisa F, Giorgetti G, Chakraborty C, Vreux L, Sangiorgio V, Sarotto I, Aktas Samur A, Samur MK, Carrasco RD, Fulciniti M, Cameron MD, Anderson KC, Gulla A, Childs-Disney J, Disney MD, Morelli E, Munshi NC. A first-in-class RNA degrader reduces c-MYC expression and myeloma cell survival in preclinical models. Blood. 2026 Jul 29:blood.2026033241. doi: 10.1182/blood.2026033241. Epub ahead of print. PMID: 42526890.
免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。
热门跟贴