制药公司最新的迷恋在于模仿维持人们清醒状态的系统。
插图：艾瑞尔·戴维斯
2026年8月11日
神经肽最近彻底改变了医学。以胰高血糖素样肽-1 ( GLP-1 ) 为基础的药物，最初是作为糖尿病治疗药物开发的，后来发现它们在帮助人们减肥方面效果显著。GLP-1是一种餐后由肠道释放的激素。此后，这类药物在心脏病、肾病、睡眠呼吸暂停和其他疾病领域也展现出疗效。如今，制药商们寄希望于其他神经肽，例如食欲素，也能走上类似的道路。
食欲素是一对神经递质——在神经元之间传递信息的化学物质。这些神经递质的主要功能之一是调节觉醒状态。而旨在模拟其作用的新一代药物即将上市。
8月5日，美国药品监管机构批准了日本武田制药公司生产的oveporexton，作为首个用于治疗发作性睡病的食欲素激动剂（即刺激相同细胞表面受体的分子）。发作性睡病是一种使患者白天过度嗜睡、夜间容易毫无预兆地打瞌睡的疾病。爱尔兰生物技术公司Alkermes正在研发一种与之竞争的药物。礼来公司凭借GLP-1类药物实现了业绩的飞跃，并不打算错过另一波肽类药物热潮：今年6月，该公司收购了Centessa，后者是一家正在进行早期临床试验的食欲素药物研发公司，交易金额最高可达78亿美元，具体金额取决于临床试验的结果。摩根士丹利银行估计，到2035年，仅用于治疗发作性睡病及相关睡眠障碍的食欲素药物每年就能创造160亿美元的收入。相比之下，目前市面上治疗发作性睡病的药物年销售额仅为30亿美元。
人们的兴奋点不仅仅在于嗜睡症，据估计，美国每2000人中就有一人患有此病。食欲素有助于协调睡眠、注意力、动力和大脑的奖赏系统。制药商希望食欲素类药物最终能够治疗抑郁症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和成瘾症，这些疾病困扰着数亿人。
食欲素是近三十年前由两个独立研究团队发现的。1998年1月，加州拉霍亚斯克里普斯研究所的路易斯·德·莱塞亚及其同事发现了这种肽，并将其命名为下丘脑泌素。几周后，由达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的柳泽正志领导的研究小组报告称，将同样的肽注射到大鼠大脑中可以增加大鼠的食欲。他们将这些分子命名为食欲素（orexins），源自希腊语orexis，意为食欲。
次年，食欲素的真正作用才得以显现。斯坦福大学的伊曼纽尔·米尼奥特（Emmanuel Mignot）正在研究杜宾犬和拉布拉多犬的遗传性嗜睡症，这两种犬种都容易在玩耍时突然昏倒。他发现，一种基因突变会阻断大脑对这种昏倒的反应。同年，柳泽博士（Dr. Yanagisawa）的实验室发现，基因改造后缺乏食欲素的小鼠会反复入睡并昏倒。随后，人类研究也证实了这一发现：嗜睡症患者体内产生食欲素的神经元已经缺失。
食欲素由下丘脑（位于眼后方的大脑区域）中的少量神经元产生。这些分子释放后，会根据其性质与邻近神经元上的两种受体之一（OXR1和OXR2）结合，从而激活这些神经元。OX2R对维持清醒状态至关重要。它的激活会刺激多个依赖于其他神经递质（如去甲肾上腺素、血清素、多巴胺等）的促醒系统，并使它们协同工作，就像乐队指挥一样。而 OX1R则更多地与奖赏和动机有关。
制药商首先发现了如何关闭OX2R受体。食欲素拮抗剂（通过阻断而非模拟该分子的作用来促进睡眠）自2014年以来已用于治疗失眠。它们的作用机制与传统安眠药不同，后者通过增强GABA（大脑主要的抑制性神经递质之一）的作用来发挥作用。
哥本哈根大学食欲素专家比尔吉特·科尔努姆表示，这类药物会诱发镇静而非自然睡眠，而且长期服用往往会降低药效。食欲素拮抗剂则通过抑制大脑的觉醒信号，让大脑的促眠系统发挥作用。有证据表明，这种方法能带来更好的睡眠质量，降低药物依赖的风险，并减少长期健康问题。
更大的意义不在于阻断食欲素信号，而在于恢复它——因为许多睡眠障碍都源于食欲素信号传导异常。最直接的应用是治疗1型发作性睡病（NT1），这种疾病的特征是白天过度嗜睡伴有猝倒，即突然失去肌肉控制，通常由强烈的情绪触发。
NT1是由与OX2R结合的食欲素水平异常低下引起的。在快速眼动睡眠（ REM睡眠）期间，也就是梦境最为强烈的阶段，大脑会麻痹身体，阻止其做出梦境中的动作。清醒时，去甲肾上腺素和血清素——这两种由食欲素维持的神经递质——会抑制这种麻痹。如果食欲素不足，即使人完全清醒，麻痹回路也可能被激活。例如，他们可能正处于完全清醒的状态，甚至正在开怀大笑，然后突然失去肌肉控制，瘫倒在地。
然而，重新激活食欲素比关闭它要困难得多。拮抗剂只需与受体结合即可阻止食欲素的结合。而激动剂则必须真正复制一种比自身分子大数倍的肽的作用。此外，它还必须穿过血脑屏障，血脑屏障能够阻止潜在的有害分子进入大脑。
武田制药首次尝试研发的OX2R激动剂firazorexton曾展现出早期疗效，但由于该药物导致部分患者肝损伤，公司于2021年停止了生产。然而，2025年5月公布的后续OX2R激动剂oveporexton的研究结果引起了广泛关注。在试验中，患者被安排在黑暗的房间里进行“维持清醒度测试”，以测试他们能保持清醒的时间。未服用oveporexton时，许多患者几乎立即入睡。服用后，根据剂量不同，他们能够保持清醒的时间延长12.5至25分钟，使许多人的清醒时间恢复到正常范围。与安慰剂组相比，服用该药物的患者猝倒发作的频率降低了约三分之一。副作用包括失眠，以及约三分之一的患者出现尿频等不适症状。
奥维普雷斯顿的独特之处不仅在于其疗效，更在于其疗效的实现方式。现有的治疗方法，包括哌甲酯等兴奋剂和莫达非尼等促醒剂，都只能缓解症状，而无法根治疾病本身。它们会增加大脑多个区域内多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质的活性。这可以提高警觉性，但也可能导致焦虑、血压升高和睡眠质量下降。某些药物还存在成瘾风险。
食欲素的作用机制更偏向上游。它们并非刺激警觉系统的各个组成部分，而是帮助它们协调运作。柳泽博士表示，与兴奋剂相比，食欲素激动剂应该能产生更自然、更稳定的清醒状态，副作用更少，滥用风险也更低。
制药商认为，这种分子或许还能帮助治疗除1型嗜睡症（ NT1）以外的其他疾病。其中一种是2型嗜睡症（NT2），这种疾病不伴有猝倒症状。另一种是特发性嗜睡症，这是一种与嗜睡症相关的白天过度嗜睡症。礼来公司通过Centessa公司获得的食欲素激动剂，目前正在针对这三种疾病进行试验，使其成为该领域最具潜力的药物之一。早期数据令人鼓舞。在一项小型试验中，该药物使1型嗜睡症患者的清醒时间延长了20多分钟，使2型嗜睡症患者的清醒时间延长了10多分钟。
除了这些较为罕见的睡眠疾病外，制药商还在研究食欲素激动剂对更常见疾病的影响。Alkermes公司正在对一种食欲素激动剂进行成人ADHD治疗试验，其依据是观察到该药物对发作性睡病患者有增强注意力的额外益处，这表明它们可能对ADHD也有帮助。其他公司则在探索其在治疗睡眠呼吸暂停（一种更为常见的疾病）方面的应用。
关于另一种食欲素受体OX1R在奖赏和动机中的作用，也存在一些更引人入胜的想法——尽管相关的科学研究尚不成熟。柳泽博士表示，阻断OX1R有望抑制成瘾性渴求。激活而非阻断该受体则是一种更具推测性的方法，但他认为，增强大脑奖赏回路中的食欲素信号可能有助于治疗抑郁症，甚至提高动机。
这些只是线索，并非确凿证据，任何药物上市前都需要进行严格的测试。礼来公司认为其潜力巨大。该公司首席科学官丹·斯科夫龙斯基认为，饥饿和睡眠都是“主要的体内平衡机制”——维持身体平衡的系统。一旦它们失衡，疾病就会随之而来。他表示，这有助于解释为什么肠促胰岛素（GLP-1背后的激素家族）被证明具有如此广泛的用途。因此，食欲素也可能同样重要。■
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