近年来的流行病学调查显示，过量膳食果糖的摄入与肥胖、非酒精性脂肪肝以及慢性肾病的发病率攀升之间存在明确的相关性，传统理论将这种细胞损伤归因于果糖在胞内代谢过程中产生的有毒中间产物。2026年8月17日，南京大学孔令东教授与方蕾教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上发表了题为“Fructose directly remodels the translocase of the outer membrane to impair oxidative phosphorylation in podocytes”的研究论文，该工作发现未经过代谢转化的完整果糖分子能够直接结合线粒体外膜转运复合物的核心亚基TOM22，通过诱导该复合物的构象变化来阻碍核编码线粒体蛋白的跨膜转运并最终抑制氧化磷酸化功能。
为了捕捉果糖在细胞内的直接作用靶标，研究团队设计并合成了一种带有光交联基团和报告基团的果糖化学探针，该探针在足细胞中能够模拟天然果糖的致病效应并且可以被天然果糖竞争性置换。他们利用基于质谱的定量化学蛋白质组学技术进行筛选，在众多候选蛋白中TOM22的富集程度最为突出，微量热泳动实验进一步证实果糖与TOM22具有约31微摩尔每升的解离常数，而葡萄糖和核糖则完全没有显示出类似的结合能力。细胞内的荧光共定位实验也表明果糖探针与内源性TOM22在空间分布上高度重叠，当加入过量未标记果糖后两者共定位信号显著减弱，这些实验结果共同证明了足细胞内的游离果糖能够直接且特异性地识别并结合TOM22。
为了阐明果糖结合TOM22后如何影响线粒体功能，研究团队借助单颗粒冷冻电镜技术解析了果糖结合前后人源TOM复合物的高分辨率结构，发现果糖以开链形式嵌入TOM22和TOM40亚基的交界处并且与多个疏水残基发生相互作用。结构对比显示果糖的介入破坏了TOM22-E102与TOM40-K330之间原本高度保守的静电相互作用，同时引起TOM40通道区段微小的构象重排，而TOM22的K105位点恰好位于结合口袋边缘并充当了果糖进出的关键门户。当研究团队将K105位点突变为丙氨酸后，突变蛋白完全丧失了与果糖结合的能力，这一结果在体外结合实验和细胞水平均得到了反复验证，说明K105是果糖调控TOM复合物转运功能的核心分子开关。
在功能验证环节，研究团队利用数据非依赖性采集蛋白质组学分析了果糖处理不同时长的足细胞线粒体蛋白质组动态，发现线粒体核糖体亚基家族蛋白丰度呈现时间依赖性下降趋势，而这些亚基的合成场所位于细胞质基质并且必须依赖TOM复合物才能完成线粒体导入。他们构建了TOM22 K105A突变足细胞并重复上述处理，突变细胞中果糖引起的线粒体核糖体亚基下调现象完全消失，线粒体蛋白翻译速率和氧耗率各项参数也恢复了正常水平。为了检验该机制在整体动物水平的病理学意义，团队进一步培育了足细胞特异性Tom22 K105A敲入小鼠并给予高果糖饮食喂养，结果突变小鼠并未出现野生型小鼠典型的肾小球系膜扩张和足突融合等组织学改变，尿白蛋白排泄量和血尿素氮水平也显著低于对照组，从而将果糖直接靶向TOM22这一代谢非依赖途径确认为高果糖相关肾损伤的新型驱动因素。
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